KRAS
KRAS（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog），即Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是人类癌症中最常见的突变原癌基因。它编码一种膜结合的 GTP酶（小 G 蛋白），充当细胞内信号转导的分子开关。在正常生理下，KRAS 在非活性的 GDP 结合态和活性的 GTP 结合态之间循环，调控 MAPK通路 和 PI3K 通路以控制细胞增殖。然而，在约 30% 的人类肿瘤（包括 90% 的胰腺癌、40% 的结直肠癌和 25% 的非小细胞肺癌）中，KRAS 发生错义突变（如 G12C, G12D, G12V），导致其被锁定在持续激活的 GTP 结合态，驱动肿瘤生长。由于其蛋白表面圆滑、缺乏明显的小分子结合口袋，KRAS 曾长达 40 年被视为“不可成药”（Undruggable）靶点，直到 2013 年 Switch-II口袋 的发现以及随后 索托拉西布 (Sotorasib) 的问世才打破这一僵局。
分子机制：卡死的开关与信号风暴
KRAS 的功能依赖于其在两种构象之间的循环，突变破坏了这一精细的平衡，导致“油门”卡死。
- 正常循环 (GTPase Cycle)：
1. 激活 (ON)： 上游受体（如 EGFR）激活鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF，如 SOS1），催化 KRAS 释放 GDP 并结合 GTP。
2. 失活 (OFF)： GTP酶激活蛋白 (GAP，如 NF1) 结合 KRAS，加速其内在的 GTP 水解，使其变回 GDP 结合态，终止信号。 - 致病突变 (Oncogenic Mutations)：
KRAS 的第 12、13 或 61 位密码子发生突变（最常见为 G12C, G12D, G12V）。这些位点位于 GTP 结合口袋附近。
后果： 突变产生的空间位阻使得 GAP 无法结合或无法发挥催化作用，导致 KRAS 无法水解 GTP，被锁定在持续激活状态。 - 下游通路：
持续激活的 KRAS-GTP 持续招募并激活：
- RAF/MEK/ERK： 驱动细胞周期进展和增殖。
- PI3K/AKT/mTOR： 促进细胞存活，抑制凋亡。
临床景观：三大癌王的共同推手
KRAS 突变的类型具有明显的组织特异性，这对药物开发和伴随诊断至关重要。
| 癌种 | 主要突变亚型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 胰腺导管腺癌 (PDAC) | G12D (40%), G12V (30%) | 超过 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变，是该病的起始驱动事件。由于缺乏针对 G12D 的特效药，目前仍是“众癌之王”的主要原因，预后极差。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | G12C (40%), G12V (20%) | 吸烟者中常见。G12C 是目前唯一实现临床突破的亚型，直接推动了索托拉西布的获批。KRAS 突变通常与 EGFR 突变互斥。 |
| 结直肠癌 (CRC) | G12D, G12V | 约 40-50% 的患者携带。关键意义： KRAS 突变是抗 EGFR 抗体（西妥昔单抗/帕尼单抗）的负向预测因子，突变患者不能从抗 EGFR 治疗中获益。 |
治疗策略：攻克“不可成药”堡垒
KRAS 曾因表面平滑、缺乏深口袋以及对 GTP 的极高亲和力而被认为无法设计抑制剂。Shokat 教授发现的 Switch-II 口袋改变了历史。
- G12C 共价抑制剂（已获批）：
索托拉西布 (Sotorasib/AMG 510)： 2021 年 FDA 获批。
阿达格拉西布 (Adagrasib/MRTX849)： 2022 年获批。
机制： 利用 G12C 突变产生的半胱氨酸残基，药物与 KRAS-GDP 结合态的 Switch-II口袋 形成共价键，将 KRAS 锁定在非活性的 GDP 状态。这利用了 KRAS 即使在突变时仍保留的微弱 GTP 水解循环。 - 泛 KRAS / G12D 抑制剂（在研）：
MRTX1133： 针对 G12D 的非共价抑制剂，处于早期临床。
泛 KRAS (Pan-KRAS) 抑制剂： 旨在抑制所有突变亚型，解决旁路激活和反馈耐药问题。 - 间接策略：
SOS1抑制剂： 阻断 GEF 功能，减少 GTP 装载。
SHP2抑制剂： 阻断上游信号汇聚点，常与 G12C 抑制剂联用以克服耐药。
关键关联概念
- G12C： KRAS 第 12 位甘氨酸突变为半胱氨酸，是靶向药物的突破口。
- 不可成药 (Undruggable)： KRAS 曾是该词的代名词。
- Switch-II口袋： Shokat 发现的隐蔽口袋，药物结合的关键位点。
- 西妥昔单抗： KRAS 突变是该药的绝对禁忌证。
- GTP酶： KRAS 的生化功能分类。
学术参考文献与权威点评
[1] Malumbres M, Barbacid M. (2003). RAS oncogenes: the first 30 years. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：历史回顾。系统总结了 RAS 基因发现三十年来的历程，阐明了其作为人类最重要致癌基因的地位，以及早期药物开发失败的原因。
[2] Ostrem JM, Shokat KM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature.
[学术点评]：破冰之作。Shokat 团队发现了 KRAS 表面此前未知的 Switch-II口袋，并设计了能与其共价结合的小分子，正式宣告 KRAS “不可成药”时代的终结。
[3] Hong DS, et al. (2020). KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CodeBreaK 100。这是首个针对 KRAS G12C 抑制剂的人体临床试验（FIH），结果显示索托拉西布在经治 NSCLC 患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。
[4] Karapetis CS, et al. (2008). K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：负向筛选。明确了 KRAS 突变状态是抗 EGFR 疗法（西妥昔单抗）疗效的独立预测因子，确立了结直肠癌治疗前必须检测 KRAS 的临床标准。