MEK
MEK（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase，亦称 MAP2K）是一种具有双特异性的丝氨酸/苏氨酸及酪氨酸激酶，是 MAPK/ERK通路 中的核心中枢。在人类细胞中，MEK 主要以 MEK1 (MAP2K1) 和 MEK2 (MAP2K2) 两种亚型存在。作为该通路的“瓶颈”环节，MEK 负责接收上游 RAF 激酶的信号，并高度特异性地磷酸化下游底物 ERK1/2。由于 MEK 在 BRAF 或 RAS 突变导致的多种癌症（如黑色素瘤、NSCLC）中处于持续激活状态，它已成为靶向治疗中抑制肿瘤增殖、克服早期耐药的关键靶点。
分子机制：变构抑制与信号放大
MEK 在 MAPK 通路中不仅起到中继作用，更是信号强度的精密调节器，其独特的激活位点为药物设计提供了高度特异性的机会。
- 双特异性催化：
MEK 必须在 ERK 的 Thr-X-Tyr 基序上同时磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基，才能完全激活 ERK。这种严格的选择性使得 MEK 成为通路中最高效的检查点。 - 变构抑制机制 (Allosteric Inhibition)：
大多数临床使用的 MEK 抑制剂（如曲美替尼）并不直接与 ATP 竞争位点结合，而是结合在 ATP 结合口袋邻近的一个变构位点。这种结合诱导激酶构象改变，将其锁定在非活性状态，具有极高的选择性。 - 反馈回路：
激活的 ERK 会反向磷酸化上游的 MEK 和 RAF，形成负反馈。当使用 MEK 抑制剂阻断该通路时，负反馈消失，往往会导致上游 RTKs 补偿性上调（如 AXL 或 MET 的激活）。
临床景观：联合用药与耐药攻坚
MEK 抑制剂极少作为单药长期使用，其核心临床价值在于与 BRAF 抑制剂联用，以推迟耐药并减轻副作用。
| 适应症 | 突变背景 | 临床范式 (双靶方案) |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | BRAF V600E/K 突变 | 达拉非尼 + 曲美替尼。联用可减少因单药抑制引起的“矛盾激活”，降低皮肤鳞癌的发生率。 |
| NSCLC (肺腺癌) | BRAF V600E 突变 (约 2%) | 双靶方案已成为一线推荐，显著延长了无进展生存期 (PFS)。 |
| 神经纤维瘤病 I 型 (NF1) | NF1 基因缺失 (导致 Ras 持续激活) | 司美替尼 (Selumetinib) 获批用于治疗无法手术的丛状神经纤维瘤。 |
治疗挑战：复杂的耐药图谱
- MEK 自身突变： 肿瘤细胞可通过产生 MAP2K1 (MEK1) 后天突变（如 C121S, P124L），改变变构位点结构，直接导致抑制剂失效。
- 旁路激活：
1. AXL 信号通路： 正如您在 AXL 研究中所见，AXL 的高表达能提供旁路 ERK 激活，是典型的获得性耐药模式。
2. PI3K 通路激活： MAPK 通路受抑制后，细胞往往转向 PI3K/AKT 信号维持存活。 - 矛盾激活 (Paradoxical Activation)： 在野生型 RAF 细胞中，单纯使用某些抑制剂反而可能增强信号传导，因此精准诊断突变状态至关重要。
关键关联概念
- BRAF抑制剂： MEK 抑制剂最核心的协同伙伴。
- ERK1/2： MEK 唯一的下游效应靶点。
- 变构抑制： MEK 抑制剂独特的药理学机制。
- 上皮-间质转化 (EMT)： 长期 MEK 抑制常诱导的表型转换。
学术参考文献与权威点评
[1] Davies H, et al. (2002). Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature.
[学术点评]：里程碑发现。确立了 BRAF 突变在驱动 MAPK 级联反应中的统治地位，为 MEK 靶向治疗奠定了遗传学基础。
[2] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. NEJM.
[学术点评]：临床革命。该研究证明了“双靶方案”优于单药 BRAF 抑制，成为黑色素瘤靶向治疗的标准模式。
[3] Lito P, et al. (2013). Relief of profound feedback inhibition of mitogenic signaling by RAF inhibitors as a mechanism for drug resistance. Science.
[学术点评]：耐药解析。深刻揭示了反馈回路缺失导致的信号反弹，强调了在 MEK/RAF 层面进行双重拦截的必要性。