BRAF抑制剂
BRAF 抑制剂 是一类针对 BRAF 激酶的小分子靶向药物，主要用于治疗携带 BRAF V600 突变的恶性肿瘤。作为 RAS/MAPK 信号通路的核心干预手段，该类药物通过竞争性结合 BRAF 蛋白的 ATP 结合口袋，阻断其对下游 MEK 的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖与生存。临床上，BRAF 抑制剂的研发经历了从解决单药诱导的 矛盾激活 到开发 双靶联合方案（BRAFi + MEKi）的重大跨越。随着 2024 至 2025 年新一代 泛RAF抑制剂 的临床突破，该领域正致力于攻克 非V600突变 及获得性 旁路耐药 等临床瓶颈。
分子药理：从单体拦截到构象锁定
BRAF 抑制剂根据其结合构象和对二聚体的作用，可分为多个代际，其核心在于如何应对 I类突变（单体激活）与 II/III类突变（二聚体依赖）：
- 第一代抑制剂 (单体抑制型)： 如 维罗非尼 和 达拉非尼。它们特异性结合处于活性构象的 BRAF V600E 单体。然而，在野生型细胞中，这类药物会诱发 矛盾激活，即促进 BRAF 与 CRAF 形成异源二聚体，反而增强信号。
- 第二代抑制剂 (打破二聚体型)： 旨在抑制 BRAF 二聚体及其与其他 RAF 亚型的互作。这使得它们在处理 非V600突变 以及由 RAS突变 引起的耐药时具有更广泛的效力。
- 变构抑制策略： 新兴的 变构抑制剂 结合在激酶域以外的位点，通过改变整体蛋白构象实现关闭，从而规避 ATP 结合位点的点突变耐药。
临床景观：主流药物及其适应症布局
目前临床应用的 BRAF 抑制剂已形成以“双靶联合”为核心的标准化方案，显著延长了患者的无进展生存期：
| 药物名称 | 推荐联合伴侣 | 关键适应症案例 |
|---|---|---|
| 达拉非尼 (Dabrafenib) | 曲美替尼 (Trametinib) | 黑色素瘤, BRAF+ NSCLC, 不限癌种治疗。 |
| 维罗非尼 (Vemurafenib) | 考比替尼 (Cobimetinib) | 首个获批药物，主要用于 V600 突变黑色素瘤。 |
| 恩考非尼 (Encorafenib) | 比美替尼 / 西妥昔单抗 | BEACON方案：专门解决结直肠癌中的反馈耐药。 |
| 托沃非尼 (Tovorafenib) | 单药探索 | 2024 年获批，针对儿童低级别胶质瘤（pLGG）。 |
耐药挑战与应对策略：垂直阻断的必要性
BRAF 抑制剂的长期获益常受到肿瘤“自我修复”机制的挑战：
- 反馈回路再激活： 尤其在 结直肠癌 中，抑制 BRAF 会导致 EGFR 反馈性上调。因此，必须通过联合 EGFR 抗体实现“多位点截断”。
- 旁路信号开启： 肿瘤通过 MET扩增 或 PI3K/AKT 通路激活来维持生存。此时，基于 ctDNA 的动态监测对切换精准联合方案至关重要。
- 双靶联用的价值： BRAF抑制剂 + MEK抑制剂 的联合不仅延缓了耐药，更由于抵消了“矛盾激活”，显著降低了 皮肤鳞癌 等次生肿瘤的风险。
关键关联概念
- BRAF V600E： 抑制剂最核心的靶向指征突变。
- MEK抑制剂： BRAF 抑制剂在临床应用中的“黄金搭档”。
- 矛盾激活： 解释单药治疗副作用及其局限性的药理学假说。
- 泛RAF抑制剂： 针对所有 RAF 亚型及其二聚体的新一代治疗策略。
学术参考文献与权威点评
[1] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. NEJM.
[学术点评]：该项里程碑研究确立了“双靶联合”优于单药的临床金标准。
[2] Kopetz S, et al. (2019). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. NEJM.
[学术点评]：BEACON 研究成功通过联合 EGFR 抑制解决了结直肠癌的固有耐药难题。
[3] Jänne PA, et al. (2024). Next-generation BRAF inhibitors: breaking the dimer barrier. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了针对二聚体及非经典突变的新一代抑制剂研发逻辑。