MAPK/ERK通路
MAPK/ERK 信号通路（亦称为经典 MAPK 通路或 Ras/Raf/MEK/ERK 轴）是细胞内调节生长、增殖、分化及存活的核心信号转导系统。该通路充当了将细胞外促分裂原（如生长因子）信号转化为核内基因表达指令的“生物通讯台”。通过一系列高度有序的 激酶级联磷酸化，信号从细胞膜表面的 RTK 受体经由 RAS 蛋白传递至 RAF、MEK，最终激活 ERK。在恶性肿瘤中，该通路的病理性持续激活（由 KRAS 或 BRAF 突变驱动）是诱导肿瘤失控性生长和 靶向药耐药 的最普遍机制之一。
分子逻辑：四级级联的信号增幅机制
MAPK/ERK 通路的运作遵循严格的酶促级联原则，每一层级都为信号提供了巨大的放大效应和调控空间点：
- 第一级：RAS 激活。 活化的受体招募 SOS (GEF)，将膜上的 RAS 从 GDP 状态置换为 GTP 状态。突变型 RAS 会锁定在开启位，不受 GAP 蛋白的下调。
- 第二级：RAF 易位与二聚化。 活化的 RAS 招募 RAF 家族（主要是 BRAF 和 CRAF）至胞膜，诱导其发生构象翻转并形成二聚体。
- 第三级：MEK 的双位点磷酸化。 RAF 磷酸化 MEK1/2 的 Ser218 和 Ser222 位点。MEK 是一种 双特异性激酶，是 ERK 激活的“唯一咽喉”。
- 第四级：ERK 的终端效应。 活化的 ERK 既能在胞浆内调节骨架蛋白，更能入核激活 MYC 等转录因子，直接启动细胞周期从 G1 期向 S 期跨越。
病理驱动：KRAS 与 BRAF 的致癌图谱
通路成员的基因变异是精准肿瘤学中最具临床意义的分子特征，其分布具有极强的瘤种特异性：
| 驱动基因变异 | 生化后果 | 高发瘤种案例 |
|---|---|---|
| KRAS G12C/G12D | 废除 GTP 水解活性，导致 Ras 信号持续“爆表”。 | 胰腺癌 (约 90%)、结直肠癌、肺腺癌。 |
| BRAF V600E | 模拟磷酸化构象，使激酶域无需二聚化即可独立激活。 | 黑色素瘤 (50%)、甲状腺乳头状癌、结直肠癌。 |
| NF1 缺失 | 失去对 RAS-GTP 的负向压制（GAP 功能丧失）。 | 神经纤维瘤病、神经胶质瘤、部分耐药后肺癌。 |
治疗策略：垂直阻断与耐药规避
针对 MAPK/ERK 通路，单一节点的抑制常因 矛盾激活 或代偿反馈而失败。现代精准医疗倡导“网络封锁”策略：
- 双靶联合 (BRAFi + MEKi)： 针对 BRAF 突变黑色素瘤。单用 BRAF 抑制剂会诱发 矛盾激活 产生皮肤肿瘤；联合 MEK 抑制剂不仅提升了 PFS，还显著降低了皮肤毒性。
- 共价 KRAS 抑制： 索托拉西布 (Sotorasib) 利用 G12C 突变的变性半胱氨酸口袋，实现了从“不可成药”到“精准打击”的跨越。
- SHP2 抑制剂的作用： SHP2 是连接 RTK 与 RAS 的关键节点。通过降解或抑制 SHP2（如 DA-4523），可以封锁由于反馈引起的旁路再激活。
关键关联概念
- PI3K/AKT 通路： MAPK 通路最重要的“平行代偿”伙伴，常共同介导耐药。
- 矛盾激活： RAF 抑制剂对野生型细胞意外诱发信号增强的生化现象。
- 转录组重塑： ERK 信号对肿瘤微环境（TME）细胞因子分泌的深远影响。
- 循环肿瘤DNA (ctDNA)： 动态监测 MAPK 通路亚克隆演化的金标准。
学术参考文献与权威点评
[1] Lavoie H, Therrien M. (2015). The Raf-MEK-ERK pathway: regulation and therapeutic strategies. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：该综述是理解 MAPK 通路结构生物学和二聚化激活逻辑的权威文献。
[2] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. NEJM.
[学术点评]：里程碑式临床研究，确立了“垂直阻断”策略在解决激酶抑制剂耐药方面的基石地位。
[3] Moore AR, et al. (2020). RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：系统论述了 KRAS G12C 等新型共价抑制剂的开发历程与未来方向。