PIK3CA
PIK3CA（Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha），即磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α，编码 I 类 PI3K 激酶复合物中的 p110α 催化亚基。它是细胞内著名的 PI3K/AKT/mTOR通路 的启动引擎。在生理状态下，p110α 受到调节亚基 p85 的抑制，仅在生长因子（如胰岛素）刺激下被激活，催化 PIP2 转化为关键的第二信使 PIP3，从而招募并激活 AKT，促进细胞生长和代谢。然而，PIK3CA 是人类癌症中突变频率最高的基因之一，尤其是在HR+/HER2-乳腺癌（约 40%）和子宫内膜癌中。其功能获得性突变（如 H1047R, E545K）导致激酶持续活化，驱动肿瘤增殖并导致对内分泌治疗耐药。针对该靶点的α特异性抑制剂阿培利司 (Alpelisib) 是首个获批的 PI3K 抑制剂。
分子机制：解除抑制与脂质转化
PIK3CA 的致癌机制在于通过特定点突变，摆脱了调节亚基 p85 的束缚，从而在没有生长因子信号的情况下持续产生 PIP3。
- 正常生理功能：
PI3K 是一个异二聚体，由催化亚基 p110α (PIK3CA) 和调节亚基 p85 (PIK3R1) 组成。p85 像一个“分子夹”，在静息状态下抑制 p110α 的激酶活性。当 RTK（如 EGFR）激活时，p85 结合受体上的磷酸酪氨酸，解除对 p110α 的抑制，使其将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。 - 热点突变机制：
超过 80% 的突变聚集在两个区域：
1. 螺旋域 (Helical Domain, Exon 9)： 如 E542K, E545K。这些突变破坏了 p110α 与 p85 的抑制性相互作用（N-SH2 结构域），模拟了 p85 解除抑制的状态。
2. 激酶域 (Kinase Domain, Exon 20)： 如 H1047R。该突变改变了激酶催化中心的构象，使其更容易结合膜脂质底物，大幅提高催化效率。 - 下游效应：
大量生成的 PIP3 招募带有 PH结构域 的蛋白 AKT 和 PDK1 到细胞膜，导致 AKT 被磷酸化激活。AKT 进而激活 mTORC1，促进蛋白质合成、细胞生长及葡萄糖摄取（Warburg 效应）。
临床景观：乳腺癌的主战场
PIK3CA 突变是激素受体阳性（HR+）乳腺癌中最常见的基因组改变，也是内分泌治疗耐药的重要机制。
| 疾病类型 | 突变频率/特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| HR+/HER2-乳腺癌 | ~40% | PIK3CA 突变导致对内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）产生耐药性，但通常预后相对较好（相比野生型或其他突变）。这是使用 PI3K 抑制剂（如阿培利司）的必要伴随诊断指标。 |
| 子宫内膜癌 | ~50% | 在子宫内膜样腺癌中极为常见，常与 PTEN 丢失共存。目前尚无针对该适应症的获批靶向药，多在探索联合疗法。 |
| PIK3CA相关过度生长谱系 (PROS) | 体细胞嵌合突变 | 包括 CLOVES综合征、巨脑症等。由于胚胎发育期间发生的体细胞“嵌合突变”（Mosaic），导致身体局部组织（血管、脂肪、骨骼）过度生长和畸形。阿培利司已被FDA批准用于治疗严重的 PROS。 |
治疗策略：特异性与毒性的平衡
PI3K 抑制剂的研发之路充满坎坷，核心难点在于高血糖等由于抑制野生型 p110α 引起的全身毒性。
- 泛 PI3K 抑制剂（已淘汰/受限）：
如 Buparlisib。同时抑制 α, β, γ, δ 四种亚型。由于脱靶毒性极大（精神症状、感染、肝毒性），在实体瘤中大多研发失败。 - α-特异性 PI3K 抑制剂（成功）：
阿培利司 (Alpelisib/Piqray)：
机制： 特异性抑制 p110α 亚基。
获批： 联合 氟维司群 治疗携带 PIK3CA 突变的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。
副作用管理： PI3Kα 参与胰岛素信号传导，抑制它会导致严重的高血糖（Hyperglycemia）和胰岛素抵抗，这是其主要的剂量限制性毒性（DLT）。 - 突变选择性抑制剂（下一代）：
RLY-2608, LOXO-783：
目标： 仅抑制突变型 PIK3CA (Mutant-selective)，不影响野生型。
优势： 理论上可以避免高血糖毒性，实现更高的给药剂量和疗效。 - AKT 抑制剂：
Capivasertib：
2023 年获批。通过抑制下游的 AKT，对 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的乳腺癌均有效，提供了一种替代策略。
关键关联概念
- p110α： PIK3CA 编码的蛋白质。
- PIP3： PI3K 产生的“脂质灯塔”，招募 AKT。
- H1047R： 激酶域最常见的热点突变。
- 阿培利司： 首个 PIK3CA 靶向药，需警惕高血糖。
- PROS： PIK3CA 突变导致的罕见过度生长疾病。
学术参考文献与权威点评
[1] Samuels Y, Wang Z, et al. (2004). High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science.
[学术点评]：发现突变。约翰霍普金斯团队首次报道了 PIK3CA 在结直肠癌、脑瘤和胃癌中的高频体细胞突变，并指出突变集中在螺旋域和激酶域，确立了其作为主要癌基因的地位。
[2] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：SOLAR-1 研究。这是 PI3K 抑制剂领域的里程碑。证明了阿培利司联合氟维司群在 PIK3CA 突变乳腺癌患者中显著延长了无进展生存期（PFS），直接推动了药物获批。
[3] Goncalves MD, et al. (2018). Insulin feedback drives immune immunosuppression and progression in PI3K-mutant cancers. Nature.
[学术点评]：机制洞见。揭示了 PI3K 抑制剂导致的高血糖会诱导代偿性的胰岛素释放，而胰岛素本身会重新激活肿瘤的 PI3K 通路，从而削弱药物疗效。这为联合使用生酮饮食或降糖药提供了理论依据。
[4] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CAPItello-291 研究。证明了 AKT 抑制剂 Capivasertib 在 AKT 通路变异（含 PIK3CA 突变）人群中的疗效，为不耐受阿培利司毒性的患者提供了新选择。