查看“ALK”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ALK</strong>（Anaplastic Lymphoma Kinase），即<strong>间变性淋巴瘤激酶</strong>，属于[[胰岛素受体]]超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过<strong>[[染色体易位]]</strong>形成融合基因（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (NSCLC) 中发现的 <strong>[[EML4-ALK]]</strong> 融合，这一发现将 ALK 定义为肺癌的“钻石突变”（发生率低但疗效极好）。针对 ALK 的靶向药物研发是精准医学的教科书级案例，目前已发展至第三代抑制剂（如<strong>[[洛拉替尼]]</strong>），显著改善了患者的生存期，尤其是在控制<strong>[[脑转移]]</strong>方面表现卓越。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ALK · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:EML4_ALK_Fusion.png|100px|EML4-ALK 融合]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">RTK / 肺癌钻石靶点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ALK</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2p23.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">238</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">427</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q9UM73</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~176 kDa (全长)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常见融合</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[EML4]]-ALK (肺癌)<br>[[NPM]]-ALK (淋巴瘤)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[阿来替尼]], [[洛拉替尼]], [[克唑替尼]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：强制二聚化与持续激活</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ALK 的致癌机制主要是通过基因重排（Rearrangement）导致激酶结构域的异常表达和组成性激活。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EML4-ALK 融合机制（NSCLC 模型）：</strong>
            <br>2 号染色体短臂发生<strong>倒位</strong> inv(2)(p21p23)，导致 <strong>[[EML4]]</strong>（棘皮动物微管相关蛋白样 4）的 N 端与 ALK 的 C 端激酶结构域融合。
            <br>1. <strong>启动子置换：</strong> ALK 受到 EML4 强启动子的驱动，在肺部细胞中异常高表达。
            <br>2. <strong>组成性二聚化：</strong> EML4 含有<strong>[[卷曲螺旋]]</strong> (Coiled-coil) 结构域，介导融合蛋白发生非配体依赖性的同源二聚化。
            <br>3. <strong>信号爆发：</strong> 二聚化导致 ALK 激酶域发生交叉[[自磷酸化]]，进而激活下游的 <strong>[[RAS]]/[[MAPK]]</strong>、<strong>[[PI3K]]/[[AKT]]</strong> 和 <strong>[[JAK]]/[[STAT]]</strong> 通路，驱动肿瘤恶性增殖。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>其他激活模式：</strong>
            <br>在[[神经母细胞瘤]]中，ALK 主要发生激酶结构域的<strong>点突变</strong>（如 F1174L, R1275Q）或基因扩增，同样导致激酶持续活化。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肺癌的“钻石突变”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ALK 阳性肿瘤虽然占比不高，但因其对靶向药物极度敏感，患者往往能获得极长的生存期（中位 OS 超过 5 年）。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异形式</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>EML4-ALK</strong> 融合 (3-7%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">被称为“钻石突变”。多见于<strong>年轻</strong>、<strong>从不吸烟</strong>或轻度吸烟的<strong>[[肺腺癌]]</strong>患者。容易发生<strong>[[脑转移]]</strong>。检测金标准为 [[FISH]] 或 [[IHC]] (Ventana D5F3)。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[间变性大细胞淋巴瘤]] (ALCL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>NPM-ALK</strong> 融合 (t(2;5))</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK 阳性 ALCL 预后通常优于 ALK 阴性患者。多见于儿童和年轻人。ALK 抑制剂在复发难治病例中有效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[神经母细胞瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">F1174L, R1275Q 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 10-15% 的高危神经母细胞瘤存在 ALK 突变或扩增，是重要的预后不良因子和潜在治疗靶点。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[炎性肌纤维母细胞瘤]] (IMT)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多种 ALK 融合</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 50% 的 IMT 携带 ALK 重排，对 ALK 抑制剂反应良好。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：三代药物的接力跑</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ALK 抑制剂的研发重点在于提高<strong>[[入脑能力]]</strong>和克服<strong>[[耐药突变]]</strong>（特别是 G1202R）。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代 TKI：[[克唑替尼]] (Crizotinib)</strong>
            <br><em>机制：</em> 最初作为 [[MET]] 抑制剂开发。
            <br><em>局限：</em> 入脑能力差，患者常在治疗 1 年左右发生耐药（L1196M 突变或脑转移进展）。现已退居二线或用于部分发展中国家。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代 TKI：[[阿来替尼]] (Alectinib)、[[布格替尼]]、[[塞瑞替尼]]</strong>
            <br><em>地位：</em> <strong>目前的一线标准治疗 (SoC)。</strong>
            <br><em>优势：</em> 相比一代药，具有极强的入脑能力（CNS 穿透率高），显著延长了无进展生存期（PFS > 34个月）。
            <br><em>耐药：</em> 主要面临 <strong>[[G1202R]]</strong> 等溶剂前沿区突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第三代 TKI：[[洛拉替尼]] (Lorlatinib)</strong>
            <br><em>机制：</em> 结构致密的大环分子，专门设计用于结合各种耐药突变体。
            <br><em>地位：</em> 能够克服几乎所有已知的 ALK 耐药突变（包括 <strong>[[G1202R]]</strong>）。在 <strong>CROWN 研究</strong>中展示了惊人的疗效（5年 PFS 率高达 60%），被称为“终结者”。但需注意高脂血症和中枢神经系统副作用（认知影响）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第四代 (在研)：</strong>
            <br><strong>NVL-655：</strong> 旨在在保持对 G1202R 活性的同时，减少对 [[TRK]] 的抑制（减少神经副作用），即提高选择性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EML4-ALK]]：</strong> 肺癌中最关键的 ALK 融合形式。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[G1202R]]：</strong> 溶剂前沿突变，导致一/二代药物耐药的顽固分子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[阿来替尼]]：</strong> 当前肺癌一线治疗的“金标准”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[洛拉替尼]]：</strong> 第三代保底药物，入脑极强。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[脑转移]]：</strong> ALK 阳性肺癌患者最常见的进展模式。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Soda M, Mano H, et al. (2007).</strong> <em>Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现突变。日本 Mano 教授团队首次在吸烟较少的肺腺癌患者中鉴定了 EML4-ALK 融合基因，并证明其具有强致癌性。这一发现直接开启了 ALK 靶向治疗的时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Kwak EL, et al. (2010).</strong> <em>Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：一代传奇。PROFILE 1001 研究。报道了克唑替尼在 ALK 重排晚期 NSCLC 中的显著疗效（ORR 57%），使得该药在发现靶点后仅 4 年即获批，创下药物开发速度记录。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Peters S, et al. (2017).</strong> <em>Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：ALEX 研究。头对头比较证实二代药物阿来替尼在疗效（尤其是脑转移控制）和安全性上全面碾压一代药物，确立了其一线治疗的标准地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Solomon BJ, et al. (2024).</strong> <em>Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the CROWN Study.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]] (JCO)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：长期数据。CROWN 研究的 5 年随访数据显示，洛拉替尼组的中位 PFS 尚未达到（对照组仅 9 个月），5 年 PFS 率高达 60%，展示了三代药物惊人的持久控制力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ALK · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[非小细胞肺癌]] • [[EML4-ALK]] • [[阿来替尼]] • [[洛拉替尼]] • [[G1202R]] • [[脑转移]] • [[克唑替尼]] • [[FISH]] • [[神经母细胞瘤]]
        </div>
    </div>

</div>