ALK
ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase），即间变性淋巴瘤激酶，属于胰岛素受体超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过染色体易位形成融合基因（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现的 EML4-ALK 融合，这一发现将 ALK 定义为肺癌的“钻石突变”（发生率低但疗效极好）。针对 ALK 的靶向药物研发是精准医学的教科书级案例，目前已发展至第三代抑制剂（如洛拉替尼），显著改善了患者的生存期，尤其是在控制脑转移方面表现卓越。
分子机制：强制二聚化与持续激活
ALK 的致癌机制主要是通过基因重排（Rearrangement）导致激酶结构域的异常表达和组成性激活。
- EML4-ALK 融合机制（NSCLC 模型）：
2 号染色体短臂发生倒位 inv(2)(p21p23)，导致 EML4（棘皮动物微管相关蛋白样 4）的 N 端与 ALK 的 C 端激酶结构域融合。
1. 启动子置换： ALK 受到 EML4 强启动子的驱动，在肺部细胞中异常高表达。
2. 组成性二聚化： EML4 含有卷曲螺旋 (Coiled-coil) 结构域，介导融合蛋白发生非配体依赖性的同源二聚化。
3. 信号爆发： 二聚化导致 ALK 激酶域发生交叉自磷酸化，进而激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，驱动肿瘤恶性增殖。 - 其他激活模式：
在神经母细胞瘤中，ALK 主要发生激酶结构域的点突变（如 F1174L, R1275Q）或基因扩增，同样导致激酶持续活化。
临床景观：肺癌的“钻石突变”
ALK 阳性肿瘤虽然占比不高，但因其对靶向药物极度敏感，患者往往能获得极长的生存期（中位 OS 超过 5 年）。
| 疾病类型 | 变异形式 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | EML4-ALK 融合 (3-7%) | 被称为“钻石突变”。多见于年轻、从不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。容易发生脑转移。检测金标准为 FISH 或 IHC (Ventana D5F3)。 |
| 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) | NPM-ALK 融合 (t(2;5)) | ALK 阳性 ALCL 预后通常优于 ALK 阴性患者。多见于儿童和年轻人。ALK 抑制剂在复发难治病例中有效。 |
| 神经母细胞瘤 | F1174L, R1275Q 突变 | 约 10-15% 的高危神经母细胞瘤存在 ALK 突变或扩增，是重要的预后不良因子和潜在治疗靶点。 |
| 炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) | 多种 ALK 融合 | 约 50% 的 IMT 携带 ALK 重排，对 ALK 抑制剂反应良好。 |
治疗策略：三代药物的接力跑
ALK 抑制剂的研发重点在于提高入脑能力和克服耐药突变（特别是 G1202R）。
- 第一代 TKI：克唑替尼 (Crizotinib)
机制： 最初作为 MET 抑制剂开发。
局限： 入脑能力差，患者常在治疗 1 年左右发生耐药（L1196M 突变或脑转移进展）。现已退居二线或用于部分发展中国家。 - 第二代 TKI：阿来替尼 (Alectinib)、布格替尼、塞瑞替尼
地位： 目前的一线标准治疗 (SoC)。
优势： 相比一代药，具有极强的入脑能力（CNS 穿透率高），显著延长了无进展生存期（PFS > 34个月）。
耐药： 主要面临 G1202R 等溶剂前沿区突变。 - 第三代 TKI：洛拉替尼 (Lorlatinib)
机制： 结构致密的大环分子，专门设计用于结合各种耐药突变体。
地位： 能够克服几乎所有已知的 ALK 耐药突变（包括 G1202R）。在 CROWN 研究中展示了惊人的疗效（5年 PFS 率高达 60%），被称为“终结者”。但需注意高脂血症和中枢神经系统副作用（认知影响）。 - 第四代 (在研)：
NVL-655： 旨在在保持对 G1202R 活性的同时，减少对 TRK 的抑制（减少神经副作用），即提高选择性。
关键关联概念
- EML4-ALK： 肺癌中最关键的 ALK 融合形式。
- G1202R： 溶剂前沿突变，导致一/二代药物耐药的顽固分子。
- 阿来替尼： 当前肺癌一线治疗的“金标准”。
- 洛拉替尼： 第三代保底药物，入脑极强。
- 脑转移： ALK 阳性肺癌患者最常见的进展模式。
学术参考文献与权威点评
[1] Soda M, Mano H, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature.
[学术点评]：发现突变。日本 Mano 教授团队首次在吸烟较少的肺腺癌患者中鉴定了 EML4-ALK 融合基因，并证明其具有强致癌性。这一发现直接开启了 ALK 靶向治疗的时代。
[2] Kwak EL, et al. (2010). Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：一代传奇。PROFILE 1001 研究。报道了克唑替尼在 ALK 重排晚期 NSCLC 中的显著疗效（ORR 57%），使得该药在发现靶点后仅 4 年即获批，创下药物开发速度记录。
[3] Peters S, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：ALEX 研究。头对头比较证实二代药物阿来替尼在疗效（尤其是脑转移控制）和安全性上全面碾压一代药物，确立了其一线治疗的标准地位。
[4] Solomon BJ, et al. (2024). Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the CROWN Study. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：长期数据。CROWN 研究的 5 年随访数据显示，洛拉替尼组的中位 PFS 尚未达到（对照组仅 9 个月），5 年 PFS 率高达 60%，展示了三代药物惊人的持久控制力。