查看“AR”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>AR</strong>（Androgen Receptor），编码<strong>雄激素受体</strong>，属于核受体超家族中的类固醇激素受体（NR3C4）。作为一种配体依赖性转录因子，AR 在睾酮（Testosterone）或其更强效的代谢产物双氢睾酮（DHT）的激活下，调控男性性征的发育及维持。在临床肿瘤学中，AR 是<strong>[[前列腺癌]]</strong>发生发展的绝对核心驱动力。即便在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，AR 信号通路依然通过基因扩增、配体结合域突变或剪接变异（如 <strong>AR-V7</strong>）保持活跃，这使得 AR 成为内分泌治疗（ADT）及新型抗雄药物（如恩杂鲁胺）的终身靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">AR · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     

[Image of Androgen receptor signaling pathway]

                    [[文件:AR_Signaling_Pathway.png|100px|AR 核转位与转录调控]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核受体 / 类固醇激素受体</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>AR</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">NR3C4, DHTR</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Androgen receptor</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Xq12 (X连锁)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">367</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">644</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P10275</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~110 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">内源配体</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">DHT, 睾酮</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：核易位与转录激活</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        AR 的激活是一个精密的多步骤过程，涉及从胞浆到胞核的穿梭：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>静息状态：</strong> 未结合配体的 AR 位于细胞质中，与热休克蛋白（HSP90, HSP70）形成复合物，处于非活性构象，这防止了其被降解并维持了配体结合口袋的开放。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体结合与二聚化：</strong> 雄激素（主要是 DHT）结合 AR 的配体结合域（LBD），导致构象改变和 HSP 解离。AR 随后发生磷酸化并形成同源二聚体（Homodimer）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核易位与转录：</strong> AR 二聚体暴露核定位信号（NLS），进入细胞核。在核内，AR 的 DNA 结合域（DBD）识别并结合靶基因启动子或增强子上的<strong>雄激素反应元件 (AREs)</strong>，招募共激活因子（如 SRC-1, p300），启动下游基因（如 <em>KLK3/PSA</em>, <em>TMPRSS2</em>）的转录，促进细胞存活和增殖。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：前列腺癌的进化</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        AR 不仅是前列腺癌的致病元凶，也是其产生耐药性的核心场所。AR 基因的变异反映了肿瘤在抗雄治疗压力下的进化。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增 / 过表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 30-50% 的 CRPC 患者存在 AR 基因扩增。通过增加受体密度，肿瘤细胞能在极低浓度的雄激素环境下维持生存，导致对一线 ADT 耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">药物结合域突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">L702H, T877A, F876L</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>配体乱交 (Promiscuity)</strong>：突变使 AR 能够被非雄激素配体（如糖皮质激素、孕酮，甚至抗雄药物本身）激活。例如，F876L 突变会导致 AR 将恩杂鲁胺识别为激动剂，而非拮抗剂。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AR 剪接变异体</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>AR-V7</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">AR-V7 缺失了配体结合域（LBD），因此不再依赖雄激素，呈<strong>组成性激活</strong>状态。携带 AR-V7 的患者对恩杂鲁胺和阿比特龙产生原发性耐药，通常预后极差，可能需转向紫杉烷类化疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">雄激素不敏感综合征 (AIS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系功能丧失突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">遗传病。46,XY 个体因 AR 失活导致男性性征发育受阻，表现为女性表型（完全型 CAIS）或两性畸形（部分型 PAIS）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：全面封锁 AR 轴</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        前列腺癌的治疗历史就是一部与 AR 信号博弈的历史，从切断来源到阻断受体，再到降解蛋白。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>雄激素剥夺疗法 (ADT)：</strong>
            <br>使用 GnRH 激动剂（如亮丙瑞林）或拮抗剂，抑制睾丸产生睾酮。是前列腺癌的基础疗法。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型 AR 信号抑制剂 (ARSI)：</strong>
            <br><strong>[[Enzalutamide]]</strong> (恩杂鲁胺), <strong>[[Apalutamide]]</strong>, <strong>[[Darolutamide]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：高亲和力竞争性结合 AR 的 LBD，抑制核转位，并阻止 AR 与 DNA 结合。</span></li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>雄激素合成抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Abiraterone]]</strong> (阿比特龙)。抑制 CYP17A1 酶，切断肿瘤微环境和肾上腺来源的雄激素合成。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 AR-V7 的策略：</strong>
            <br>由于 AR-V7 缺乏 LBD，上述药物均无效。目前正在探索靶向 AR N 端结构域（NTD）的小分子药物或 <strong>PROTAC</strong>（蛋白降解靶向嵌合体，如 ARV-110）来降解全长 AR 和变异体。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PSA (KLK3)：</strong> 前列腺特异性抗原，AR 直接调控的下游基因，临床最常用的肿瘤标志物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AR-V7：</strong> 导致配体结合域缺失的剪接变异体，耐药的“鬼牌”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肯尼迪病 (SBMA)：</strong> 由 AR 基因 CAG 三核苷酸重复扩增引起的神经退行性疾病。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FOXA1：</strong> AR 的关键先驱因子（Pioneer Factor），协助 AR 结合致密的染色质。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Tran C, et al. (2009).</strong> <em>Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：Enzalutamide (MDV3100) 的奠基性论文。Charles Sawyers 团队阐明了第一代抗雄药物（如比卡鲁胺）失效是因为 AR 核转位未被完全阻断，并开发了能强效阻断这一过程的新药。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Antonarakis ES, et al. (2014).</strong> <em>AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化里程碑。首次证实循环肿瘤细胞（CTC）中的 AR-V7 是预测 CRPC 患者对恩杂鲁胺和阿比特龙耐药的可靠生物标志物。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Visakorpi T, et al. (1995).</strong> <em>In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：早期关键发现。揭示了 AR 基因扩增是激素难治性前列腺癌在低雄激素环境下维持 AR 信号活性的主要机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>de Bono JS, et al. (2011).</strong> <em>Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：COU-AA-301 研究。证明了通过抑制 CYP17A1 切断雄激素合成能显著延长化疗后 mCRPC 患者的生存期，确立了阿比特龙的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Robinson D, et al. (2015).</strong> <em>Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：mCRPC 的基因组全景图。指出 AR 通路异常（扩增/突变）存在于 60% 以上的转移性病例中，强调了 AR 仍是晚期疾病的核心靶点。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">AR · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[前列腺癌]] • [[Enzalutamide]] • [[AR-V7]] • [[CRPC]] • [[PSA]] • [[Abiraterone]] • [[核受体]] • [[雄激素不敏感综合征]]
        </div>
    </div>

</div>