查看“BRCA1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>BRCA1</strong>（Breast Cancer Type 1 Susceptibility Protein），全称为 <strong>乳腺癌易感基因 1</strong>，是人类最重要的 <strong>[[抑癌基因]]</strong> 之一。BRCA1 编码的蛋白是 DNA 双链断裂修复系统中的核心支架，通过高保真的 <strong>[[同源重组]]</strong>（Homologous Recombination, HR）途径维护基因组稳定性。BRCA1 的胚系突变（Germline Mutation）是导致 <strong>[[遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征]]</strong>（HBOC）的主要原因，携带者一生中患乳腺癌和卵巢癌的风险显著高于常人。在治疗领域，BRCA1 突变导致的“同源重组缺陷”（HRD）使其成为 <strong>[[合成致死]]</strong> 疗法（如 PARP 抑制剂）的经典靶标。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BRCA1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Protein_BRCA1_BRCT_PDB_1JNX.png|100px|BRCA1 BRCT 结构域 (PDB 1JNX)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DNA 修复核心支架</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>BRCA1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因全名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Breast Cancer Type 1 Susceptibility Protein</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">RNF53, IRIS, PSCP</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q21.31</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">672</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1100</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">113705</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P38398</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">功能分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DNA 修复 / E3 连接酶</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~220 kDa</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：基因组的精准修复师</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRCA1 是一种多功能的大分子蛋白，它主要通过与 <strong>[[BARD1]]</strong> 形成异二聚体来发挥 E3 泛素连接酶活性，并招募其他修复因子（如 PALB2 和 BRCA2）至 DNA 损伤位点。
    </p>

    
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>同源重组 (HR) 修复：</strong> 当 DNA 发生双链断裂（DSB）时，BRCA1 是启动“无错修复”的关键。它帮助细胞利用未受损的姐妹染色单体作为模板，精确修复断裂的 DNA，防止遗传信息丢失。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>同源重组缺陷 (HRD)：</strong> 当 BRCA1 突变导致其功能丧失时，细胞被迫使用低保真的修复途径（如非同源末端连接 NHEJ），导致基因组极其不稳定，这既是致癌原因，也是治疗的“软肋”。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：HBOC 综合征的核心</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRCA1 突变携带者面临着极高的终生患癌风险，这种遗传倾向被称为<strong>遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC)</strong>。与 BRCA2 相比，BRCA1 突变相关乳腺癌具有独特的病理特征。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">终生风险 / 特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">风险 <strong>65-80%</strong><br>多为 <strong>[[三阴性乳腺癌]]</strong> (TNBC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发病年龄早。由于缺乏 ER/PR/HER2 表达，激素和 HER2 靶向治疗无效，主要依赖化疗和 PARP 抑制剂。预防性乳腺切除可降低 90% 风险。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">卵巢癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">风险 <strong>39-44%</strong><br>多为高级别浆液性癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预后凶险，缺乏有效筛查手段。推荐完成生育后（约 35-40 岁）进行预防性输卵管-卵巢切除术（RRSO）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">前列腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">风险增加 (~8-10%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然风险增幅不如 BRCA2 显著，但一旦发病，通常侵袭性更强，Gleason 评分更高。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胰腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">风险增加 (~2-3%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">所有胰腺癌患者均建议进行种系 BRCA 检测，因为这关系到铂类化疗和 PARP 抑制剂的使用。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：合成致死与铂类敏感</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRCA1 突变细胞对造成 DNA 双链断裂的因素极度敏感。临床上利用这一“阿喀琉斯之踵”开发了特定的治疗方案：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PARP 抑制剂（合成致死）：</strong> 如 <strong>[[奥拉帕利]]</strong> (Olaparib)、<strong>[[尼拉帕利]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：PARP 负责修复 DNA 单链断裂。抑制 PARP 会导致单链断裂转变为双链断裂。正常细胞可通过 BRCA 介导的 HR 修复，但 BRCA1 突变细胞无法修复，最终导致基因组崩溃死亡（合成致死）。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>铂类化疗：</strong> 如顺铂、卡铂。铂类药物引起 DNA 链间交联，高度依赖同源重组修复。因此，BRCA1 突变肿瘤通常对铂类药物表现出<strong>高度敏感性</strong>（Platinum-sensitive）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>同源重组缺陷 (HRD)：</strong> 一种基因组瘢痕特征，不仅由 BRCA 突变引起，其他 HR 通路基因异常也可导致。HRD 阳性是 PARP 抑制剂应用的重要指征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死 (Synthetic Lethality)：</strong> 两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。PARP 抑制剂与 BRCA 突变是该机制在肿瘤学中最成功的应用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三阴性乳腺癌 (TNBC)：</strong> ER-、PR-、HER2- 的乳腺癌亚型，约 10-20% 的 TNBC 患者携带 BRCA1 胚系突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>预防性切除 (Prophylactic Surgery)：</strong> 针对 BRCA 突变携带者的降风险手术，包括双侧乳腺切除和输卵管-卵巢切除。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hall JM, et al. (1990).</strong> <em>Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现，通过连锁分析首次将家族性乳腺癌基因定位到 17 号染色体，开启了 BRCA 研究时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Miki Y, et al. (1994).</strong> <em>A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：成功克隆并测序了 BRCA1 基因，确立了其作为 HBOC 综合征致病基因的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Farmer H, et al. (2005).</strong> <em>Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：首次阐明了 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中的“合成致死”效应，为 PARP 抑制剂的临床开发奠定了理论基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Robson M, et al. (2017).</strong> <em>Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：OlympiAD 研究。证实了奥拉帕利在 BRCA 突变转移性乳腺癌中的疗效优于标准化疗，标志着乳腺癌进入合成致死治疗时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Moore K, et al. (2018).</strong> <em>Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：SOLO-1 研究。显示奥拉帕利维持治疗使 BRCA 突变卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）获得了史无前例的延长。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">BRCA1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[BRCA2]] • [[PARP抑制剂]] • [[同源重组]] • [[HRD]] • [[奥拉帕利]] • [[三阴性乳腺癌]] • [[合成致死]] • [[卵巢癌]] • [[铂类敏感]]
        </div>
    </div>

</div>