BRCA1
BRCA1（Breast Cancer Type 1 Susceptibility Protein），全称为 乳腺癌易感基因 1，是人类最重要的 抑癌基因 之一。BRCA1 编码的蛋白是 DNA 双链断裂修复系统中的核心支架，通过高保真的 同源重组（Homologous Recombination, HR）途径维护基因组稳定性。BRCA1 的胚系突变（Germline Mutation）是导致 遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）的主要原因，携带者一生中患乳腺癌和卵巢癌的风险显著高于常人。在治疗领域，BRCA1 突变导致的“同源重组缺陷”（HRD）使其成为 合成致死 疗法（如 PARP 抑制剂）的经典靶标。
分子机制：基因组的精准修复师
BRCA1 是一种多功能的大分子蛋白，它主要通过与 BARD1 形成异二聚体来发挥 E3 泛素连接酶活性，并招募其他修复因子（如 PALB2 和 BRCA2）至 DNA 损伤位点。
- 同源重组 (HR) 修复： 当 DNA 发生双链断裂（DSB）时，BRCA1 是启动“无错修复”的关键。它帮助细胞利用未受损的姐妹染色单体作为模板，精确修复断裂的 DNA，防止遗传信息丢失。
- 同源重组缺陷 (HRD)： 当 BRCA1 突变导致其功能丧失时，细胞被迫使用低保真的修复途径（如非同源末端连接 NHEJ），导致基因组极其不稳定，这既是致癌原因，也是治疗的“软肋”。
临床景观：HBOC 综合征的核心
BRCA1 突变携带者面临着极高的终生患癌风险，这种遗传倾向被称为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC)。与 BRCA2 相比，BRCA1 突变相关乳腺癌具有独特的病理特征。
| 癌种类型 | 终生风险 / 特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 | 风险 65-80% 多为 三阴性乳腺癌 (TNBC) |
发病年龄早。由于缺乏 ER/PR/HER2 表达，激素和 HER2 靶向治疗无效，主要依赖化疗和 PARP 抑制剂。预防性乳腺切除可降低 90% 风险。 |
| 卵巢癌 | 风险 39-44% 多为高级别浆液性癌 |
预后凶险，缺乏有效筛查手段。推荐完成生育后（约 35-40 岁）进行预防性输卵管-卵巢切除术（RRSO）。 |
| 前列腺癌 | 风险增加 (~8-10%) | 虽然风险增幅不如 BRCA2 显著，但一旦发病，通常侵袭性更强，Gleason 评分更高。 |
| 胰腺癌 | 风险增加 (~2-3%) | 所有胰腺癌患者均建议进行种系 BRCA 检测，因为这关系到铂类化疗和 PARP 抑制剂的使用。 |
治疗策略：合成致死与铂类敏感
BRCA1 突变细胞对造成 DNA 双链断裂的因素极度敏感。临床上利用这一“阿喀琉斯之踵”开发了特定的治疗方案：
- PARP 抑制剂（合成致死）： 如 奥拉帕利 (Olaparib)、尼拉帕利。
*原理：PARP 负责修复 DNA 单链断裂。抑制 PARP 会导致单链断裂转变为双链断裂。正常细胞可通过 BRCA 介导的 HR 修复，但 BRCA1 突变细胞无法修复，最终导致基因组崩溃死亡（合成致死）。 - 铂类化疗： 如顺铂、卡铂。铂类药物引起 DNA 链间交联，高度依赖同源重组修复。因此，BRCA1 突变肿瘤通常对铂类药物表现出高度敏感性（Platinum-sensitive）。
关键关联概念
- 同源重组缺陷 (HRD)： 一种基因组瘢痕特征，不仅由 BRCA 突变引起，其他 HR 通路基因异常也可导致。HRD 阳性是 PARP 抑制剂应用的重要指征。
- 合成致死 (Synthetic Lethality)： 两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。PARP 抑制剂与 BRCA 突变是该机制在肿瘤学中最成功的应用。
- 三阴性乳腺癌 (TNBC)： ER-、PR-、HER2- 的乳腺癌亚型，约 10-20% 的 TNBC 患者携带 BRCA1 胚系突变。
- 预防性切除 (Prophylactic Surgery)： 针对 BRCA 突变携带者的降风险手术，包括双侧乳腺切除和输卵管-卵巢切除。
学术参考文献与权威点评
[1] Hall JM, et al. (1990). Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science.
[学术点评]：里程碑式发现，通过连锁分析首次将家族性乳腺癌基因定位到 17 号染色体，开启了 BRCA 研究时代。
[2] Miki Y, et al. (1994). A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science.
[学术点评]：成功克隆并测序了 BRCA1 基因，确立了其作为 HBOC 综合征致病基因的地位。
[3] Farmer H, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature.
[学术点评]：首次阐明了 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中的“合成致死”效应，为 PARP 抑制剂的临床开发奠定了理论基础。
[4] Robson M, et al. (2017). Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：OlympiAD 研究。证实了奥拉帕利在 BRCA 突变转移性乳腺癌中的疗效优于标准化疗，标志着乳腺癌进入合成致死治疗时代。
[5] Moore K, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：SOLO-1 研究。显示奥拉帕利维持治疗使 BRCA 突变卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）获得了史无前例的延长。