BRCA2
BRCA2（Breast Cancer Type 2 Susceptibility Protein），全称为 乳腺癌易感基因 2，是继 BRCA1 之后发现的第二个主要乳腺癌易感基因。尽管两者的临床后果相似（HBOC 综合征），但在分子功能上，BRCA2 扮演着更为直接的 DNA 修复角色：它主要作为重组酶 RAD51 的装载支架，直接介导 DNA 单链侵入同源序列，完成 同源重组（HR）修复。临床上，BRCA2 突变的谱系特征独特：与 BRCA1 多致三阴性乳腺癌不同，BRCA2 突变乳腺癌多为激素受体阳性（ER+）。此外，BRCA2 突变携带者患 男性乳腺癌、前列腺癌 和 胰腺癌 的风险显著高于 BRCA1 携带者。
分子机制：RAD51 的“守护者”
与 BRCA1 作为多功能的信号支架不同，BRCA2 的功能非常聚焦且核心：它是 RAD51 重组酶的主要调控者。BRCA2 蛋白中部含有 8 个高度保守的 BRC 重复序列，这些序列能特异性结合 RAD51。
- 核蛋白丝形成： BRCA2 将 RAD51 精确地装载到单链 DNA (ssDNA) 上，并置换出阻碍修复的 RPA 蛋白，形成具有活性的 RAD51-ssDNA 核蛋白丝。
- 链侵入 (Strand Invasion)： 这是同源重组修复中最关键的一步。BRCA2 辅助 RAD51 寻找同源的双链 DNA 模板，并催化链交换，从而无误地修复 DNA 断裂。
临床景观：广泛的实体瘤风险
BRCA2 突变的致癌谱系比 BRCA1 更为广泛，特别是在非女性特有癌症中的风险显著增加。
| 癌种类型 | 风险/病理特征 | 对比 BRCA1 的区别 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (女性) | 风险 45-55% 多为 ER+/HER2- |
BRCA2 肿瘤常表达雌激素受体 (ER+)，因此内分泌治疗（如他莫昔芬）是主要辅助手段，而 BRCA1 多为三阴性。 |
| 卵巢癌 | 风险 11-17% | 风险虽低于 BRCA1 (~40%)，但发病年龄通常较晚（平均 >50岁）。对铂类和 PARP 抑制剂极度敏感。 |
| 前列腺癌 | 风险显著增加 (~20-25%) | BRCA2 是最具侵袭性的前列腺癌易感基因。常表现为高 Gleason 评分、导管内癌和早期转移。NCCN 建议携带者 40 岁开始筛查。 |
| 胰腺癌 | 风险 5-10% | BRCA2 突变是家族性胰腺癌最常见的原因。POLO 研究确立了 PARP 抑制剂在维持治疗中的地位。 |
| 男性乳腺癌 | 风险 6-7% | 显著高于 BRCA1 携带者（~1%）和普通人群。是男性乳腺癌最重要的遗传诱因。 |
治疗策略：泛癌种的合成致死
BRCA2 突变导致的同源重组缺陷（HRD）使其成为精准医疗的绝佳靶点，不仅限于妇科肿瘤。
- PARP 抑制剂： 奥拉帕利、鲁卡帕利 (Rucaparib)、他拉唑帕利 (Talazoparib) 和 尼拉帕利。
*应用拓展：已获批用于 BRCA2 突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌（维持治疗）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 - 铂类化疗： 顺铂、卡铂、奥沙利铂。BRCA2 突变肿瘤对 DNA 交联剂高度敏感，是三阴性乳腺癌和胰腺癌的重要治疗基石。
- 耐药机制： 最常见的耐药机制是发生回复突变（Reversion Mutation），即在原突变位点附近发生二次突变，恢复了开放阅读框（ORF），从而重新生成具有功能的 BRCA2 蛋白，导致对 PARP 抑制剂和铂类耐药。
关键关联概念
- RAD51： BRCA2 的关键结合伙伴，DNA 链交换的实际执行者。
- 范可尼贫血 D1型 (Fanconi Anemia, D1)： 若父母双方均为 BRCA2 突变携带者，子女可能继承双等位基因突变，导致这种严重的遗传病，表现为骨髓衰竭和极早发的儿童肿瘤（如髓母细胞瘤、AML）。
- 回复突变 (Reversion Mutation)： 肿瘤在治疗压力下产生的二次突变，恢复了基因功能，是 PARP 抑制剂获得性耐药的主要原因。
- POLO 研究： 确立奥拉帕利在 BRCA 突变胰腺癌中地位的关键 III 期临床试验。
学术参考文献与权威点评
[1] Wooster R, et al. (1995). Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature.
[学术点评]：具有里程碑意义的发现，在 13 号染色体上成功定位并克隆了 BRCA2 基因。
[2] Bryant HE, et al. (2005). Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature.
[学术点评]：与 Farmer 等人的 BRCA1 研究同期发表，证实了 PARP 抑制剂在 BRCA2 缺陷细胞中的合成致死效应，开启了该药物的研发热潮。
[3] Golan T, et al. (2019). Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：POLO 研究。首次证明基于生物标志物（BRCA突变）的靶向维持治疗能延缓转移性胰腺癌的进展。
[4] de Bono J, et al. (2020). Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：PROfound 研究。确立了奥拉帕利在 BRCA1/2 或 ATM 突变的前列腺癌患者中的生存获益，使基因检测成为前列腺癌诊疗标准。
[5] Edwards SL, et al. (2008). Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2. Nature.
[学术点评]：首次揭示了“回复突变”作为铂类和 PARP 抑制剂耐药机制的生物学基础。