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== CTLA-4抑制剂 ==

'''CTLA-4抑制剂''' (CTLA-4 Inhibitors) 是一类靶向'''细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4''' (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) 的[[免疫检查点抑制剂]]。

它是全球最早获批上市的肿瘤免疫治疗药物（以伊匹木单抗为代表）。由于发现了 CTLA-4 作为 T 细胞负性调节因子的关键作用，科学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 与发现 PD-1 的本庶佑共同获得了2018年[[诺贝尔生理学或医学奖]]。

=== 1. 作用机制 ===
CTLA-4 主要表达于 T 细胞表面。在免疫反应的'''启动阶段 (Priming Phase)'''，它发挥着“总闸门”般的负性调节作用：

* '''正常生理'''：抗原呈递细胞 (APC) 表面的 B7 分子 (CD80/CD86) 需要与 T 细胞表面的 CD28 结合，才能提供 T 细胞激活所需的“第二信号”。然而，CTLA-4 与 B7 的亲和力远高于 CD28，它会抢先结合 B7，从而阻断激活信号，抑制 T 细胞的活化。
* '''药物机理'''：CTLA-4 抑制剂通过结合 CTLA-4 分子，阻止其与 B7 结合，使 B7 能够重新与 CD28 结合，从而在'''淋巴结'''内启动 T 细胞的扩增和活化。<ref>Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086.</ref>

; 与 PD-1 抑制剂的区别
* '''作用部位'''：CTLA-4 抑制剂主要作用于'''淋巴结'''（免疫启动早期）；PD-1 抑制剂主要作用于'''外周组织/肿瘤微环境'''（免疫效应期）。
* '''联合效应'''：由于作用机制互补，临床上常将两者联用（“双免治疗”），以产生协同抗肿瘤效应。

=== 2. 代表性药物 ===
目前全球获批的 CTLA-4 抑制剂较少，主要以百时美施贵宝 (BMS) 和阿斯利康 (AstraZeneca) 的药物为主。

{| class="wikitable"
|+ 全球主流 CTLA-4 抑制剂
|-
! 通用名 (英文) !! 商品名/药企 !! 备注/主要适应症
|-
| '''[[伊匹木单抗]]'''<br>(Ipilimumab) || Yervoy / 逸沃<br>(BMS) || '''首个上市药物'''。<br>常与纳武利尤单抗 (O药) 联用，用于[[黑色素瘤]]、[[肾细胞癌]]、[[非小细胞肺癌]]、胸膜间皮瘤等。
|-
| '''[[曲美木单抗]]'''<br>(Tremelimumab) || Imjudo<br>(阿斯利康) || 常与度伐利尤单抗 (I药) 联用。<br>用于[[肝细胞癌]] (STRIDE方案)、非小细胞肺癌。
|-
| '''[[卡度尼利单抗]]'''<br>(Cadonilimab) || 开坦尼<br>(康方生物) || '''PD-1/CTLA-4 双特异性抗体'''。<br>中国获批用于宫颈癌，兼具阻断两个靶点的功能。
|}

=== 3. 临床应用策略 ===
早期 CTLA-4 抑制剂常作为单药使用（如治疗黑色素瘤），但由于单药毒性较大且响应率在部分瘤种中不如 PD-1，目前的临床主流趋势是'''“双免联合” (Dual Immunotherapy)'''：
* '''O+Y 组合''' (Opdivo + Yervoy)：即纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗。
* '''双特异性抗体'''：将抗 PD-1 和抗 CTLA-4 的结构融合在一个分子中。

=== 4. 安全性与不良反应 ===
CTLA-4 抑制剂的毒性通常'''高于''' PD-1/PD-L1 抑制剂，且发生时间更早。<ref>Martins F, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563-580.</ref>

* '''特定毒性'''：
** '''[[免疫性肠炎]]/腹泻'''：在 CTLA-4 治疗中非常常见且可能严重，需密切监测腹泻次数。
** '''[[免疫性垂体炎]]'''：CTLA-4 抑制剂的特征性副作用，表现为头痛、乏力、激素水平下降。
** '''皮肤毒性'''：皮疹发生率高。
* '''管理'''：参见词条 [[免疫相关不良反应]]。

== 参考文献 ==
<references />

== 相关词条 ==
* [[PD-1/PD-L1抑制剂]]
* [[免疫相关不良反应]] (irAEs)
* [[黑色素瘤]]
* [[双特异性抗体]]

[[Category:抗肿瘤药物]]
[[Category:免疫治疗]]
[[Category:单克隆抗体]]