CTLA-4抑制剂

来自医学百科

CTLA-4抑制剂

CTLA-4抑制剂 (CTLA-4 Inhibitors) 是一类靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) 的免疫检查点抑制剂。

它是全球最早获批上市的肿瘤免疫治疗药物（以伊匹木单抗为代表）。由于发现了 CTLA-4 作为 T 细胞负性调节因子的关键作用，科学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 与发现 PD-1 的本庶佑共同获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

1. 作用机制

CTLA-4 主要表达于 T 细胞表面。在免疫反应的启动阶段 (Priming Phase)，它发挥着“总闸门”般的负性调节作用：

  • 正常生理：抗原呈递细胞 (APC) 表面的 B7 分子 (CD80/CD86) 需要与 T 细胞表面的 CD28 结合，才能提供 T 细胞激活所需的“第二信号”。然而，CTLA-4 与 B7 的亲和力远高于 CD28，它会抢先结合 B7，从而阻断激活信号，抑制 T 细胞的活化。
  • 药物机理：CTLA-4 抑制剂通过结合 CTLA-4 分子，阻止其与 B7 结合，使 B7 能够重新与 CD28 结合，从而在淋巴结内启动 T 细胞的扩增和活化。[1]
与 PD-1 抑制剂的区别
  • 作用部位：CTLA-4 抑制剂主要作用于淋巴结（免疫启动早期）；PD-1 抑制剂主要作用于外周组织/肿瘤微环境（免疫效应期）。
  • 联合效应：由于作用机制互补，临床上常将两者联用（“双免治疗”），以产生协同抗肿瘤效应。

2. 代表性药物

目前全球获批的 CTLA-4 抑制剂较少，主要以百时美施贵宝 (BMS) 和阿斯利康 (AstraZeneca) 的药物为主。

全球主流 CTLA-4 抑制剂
通用名 (英文) 商品名/药企 备注/主要适应症
伊匹木单抗
(Ipilimumab)		 Yervoy / 逸沃
(BMS)		 首个上市药物。
常与纳武利尤单抗 (O药) 联用，用于黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤等。
曲美木单抗
(Tremelimumab)		 Imjudo
(阿斯利康)		 常与度伐利尤单抗 (I药) 联用。
用于肝细胞癌 (STRIDE方案)、非小细胞肺癌。
卡度尼利单抗
(Cadonilimab)		 开坦尼
(康方生物)		 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体。
中国获批用于宫颈癌，兼具阻断两个靶点的功能。

3. 临床应用策略

早期 CTLA-4 抑制剂常作为单药使用（如治疗黑色素瘤），但由于单药毒性较大且响应率在部分瘤种中不如 PD-1，目前的临床主流趋势是“双免联合” (Dual Immunotherapy)：

  • O+Y 组合 (Opdivo + Yervoy)：即纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗。
  • 双特异性抗体：将抗 PD-1 和抗 CTLA-4 的结构融合在一个分子中。

4. 安全性与不良反应

CTLA-4 抑制剂的毒性通常高于 PD-1/PD-L1 抑制剂，且发生时间更早。[2]

  • 特定毒性：
    • 免疫性肠炎/腹泻：在 CTLA-4 治疗中非常常见且可能严重，需密切监测腹泻次数。
    • 免疫性垂体炎：CTLA-4 抑制剂的特征性副作用，表现为头痛、乏力、激素水平下降。
    • 皮肤毒性：皮疹发生率高。
  • 管理：参见词条 免疫相关不良反应。

参考文献

  1. ↑ Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086.
  2. ↑ Martins F, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563-580.

相关词条

取自“https://www.yixue.com/index.php?title=CTLA-4抑制剂&oldid=310145”