PD-1/PD-L1抑制剂
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PD-1/PD-L1抑制剂
PD-1/PD-L1抑制剂 (PD-1/PD-L1 Inhibitors) 是一类用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂。它们通过阻断 T 细胞表面的 PD-1 受体或肿瘤细胞表面的 PD-L1 配体之间的结合，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，从而恢复 T 细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。
这一疗法的发现被誉为癌症治疗的里程碑，相关科学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和本庶佑 (Tasuku Honjo) 因此获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
1. 作用机制
在正常的免疫调节中，程序性死亡受体-1 (PD-1) 充当“刹车”的角色，防止 T 细胞过度激活引发自身免疫病。肿瘤细胞进化出了一种逃逸机制，通过在其表面高表达程序性死亡配体-1 (PD-L1)，与 T 细胞上的 PD-1 结合，向 T 细胞传递“负性信号”，导致 T 细胞耗竭或失能（Exhaustion）。
PD-1/PD-L1抑制剂的工作原理是：
- 抗 PD-1 单抗：结合 T 细胞上的 PD-1 受体。
- 抗 PD-L1 单抗：结合肿瘤细胞（或抗原呈递细胞）上的 PD-L1 配体。
两者均能阻断 PD-1/PD-L1 通路，相当于“松开刹车”，重新激活 T 细胞对肿瘤的攻击。[1]
2. 代表性药物
截至目前，全球及中国已有多种 PD-1/PD-L1 抑制剂获批上市。
| 靶点 | 通用名 (英文) | 商品名/药企 | 主要获批适应症 (举例) |
|---|---|---|---|
| PD-1 | 帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) | K药 (默沙东) | 肺癌、黑色素瘤、头颈癌、MSI-H实体瘤 |
| 纳武利尤单抗 (Nivolumab) | O药 (BMS) | 肺癌、胃癌、食管癌、肾癌 | |
| 信迪利单抗 (Sintilimab) | 达伯舒 (信达生物) | 淋巴瘤、肺癌、胃癌、肝癌 | |
| 卡瑞利珠单抗 (Camrelizumab) | 艾瑞卡 (恒瑞医药) | 肝癌、食管癌、肺癌、鼻咽癌 | |
| 替雷利珠单抗 (Tislelizumab) | 百泽安 (百济神州) | 尿路上皮癌、肺癌、肝癌 | |
| 特瑞普利单抗 (Toripalimab) | 拓益 (君实生物) | 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 | |
| PD-L1 | 阿梯利珠单抗 (Atezolizumab) | T药 (罗氏) | 小细胞肺癌、肝癌 |
| 度伐利尤单抗 (Durvalumab) | I药 (阿斯利康) | III期肺癌、胆道癌、小细胞肺癌 | |
| 舒格利单抗 (Sugemalimab) | 择捷美 (基石药业) | 肺癌、胃癌 |
- 注：适应症随临床试验进展动态更新，请以最新说明书为准。
3. 疗效预测标志物 (Biomarkers)
并非所有患者都能从治疗中获益，临床常通过检测以下生物标志物来筛选优势人群：[2]
- PD-L1 表达水平：
- 通常使用免疫组化 (IHC) 检测。
- 指标包括 TPS (肿瘤比例评分) 或 CPS (综合阳性评分)。一般来说，表达越高，疗效越好。
- 微卫星高度不稳定 (MSI-H) / 错配修复缺陷 (dMMR)：
- 具有此特征的实体瘤（如结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌）对 PD-1 抑制剂响应率极高，是“泛癌种”适应症的依据。
- 肿瘤突变负荷 (TMB)：
- TMB-H (高突变负荷) 意味着产生的新抗原更多，更易被免疫系统识别。
4. 安全性与不良反应
虽然耐受性总体优于化疗，但需警惕免疫相关不良反应 (irAEs)。
- 常见：皮疹、甲状腺功能异常、疲劳。
- 少见严重：免疫性肺炎、心肌炎、结肠炎。
- 详见词条：免疫相关不良反应。