查看“DLL3”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>DLL3</strong>（全称 <strong>Delta-like ligand 3</strong>）是 Notch 信号通路中一种非典型的抑制性配体，属于 DSL 蛋白家族。与该家族其他成员（如 DLL1, DLL4）激活 Notch 信号不同，DLL3 具有独特的<strong>[[顺式抑制]]</strong> (Cis-inhibition) 功能：它主要截留在高尔基体，阻止 Notch 受体转运至细胞表面，从而阻断 Notch 信号传导并促进神经内分泌分化。在正常成体组织中 DLL3 几乎不表达，但在约 85% 的<strong>[[小细胞肺癌]]</strong> (SCLC) 及其他高级别<strong>[[神经内分泌肿瘤]]</strong> (NETs) 中呈异常高表达。这一“肿瘤特异性”使其成为继 PD-L1 之后，肺癌免疫治疗领域最受瞩目的<strong>[[治疗靶点]]</strong>，催生了包括 Tarlatamab (BiTE) 在内的多种突破性疗法。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">DLL3</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene: DLL3 (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:DLL3_cis_inhibition.png|100px|DLL3顺式抑制机制示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Notch通路抑制剂 / SCLC靶点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">DLL3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常用名称</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Delta3, SCDO1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">19q13.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">10683</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q9NYJ7</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">I型跨膜蛋白 (Notch配体)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (mRNA)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NM_016941</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>618 aa</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~65 kDa (糖基化后)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">组织特异性</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">正常组织极低 / SCLC极高</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：Notch 通路的“刹车闸”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        DLL3 的功能与经典的 Notch 配体截然相反。它不激活邻近细胞的信号，而是通过细胞自主性机制沉默 Notch 通路，这对于维持神经内分泌细胞的特性至关重要。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>顺式抑制 (Cis-inhibition)：</strong>
            <br>DLL3 主要定位于高尔基体和细胞质囊泡中。它在细胞内直接结合未成熟的 Notch1 受体，阻止其进行 S1 剪切和向细胞膜转运。被截获的 Notch 受体随后被送往溶酶体降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经内分泌分化驱动：</strong>
            <br>Notch 信号通常抑制神经分化。DLL3 通过阻断 Notch 信号，解除了对下游转录因子 <strong>[[ASCL1]]</strong> 的抑制，从而驱动细胞向神经内分泌表型转化。这是 SCLC 发生发展的核心机制之一。</li>
    </ul>
    [[Image:DLL3_Notch_Pathway_Mechanism.png|100px|DLL3阻断Notch受体转运]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：理想的肿瘤抗原</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">肿瘤特异性表达 (Tumor Specificity)</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            DLL3 是目前发现的区分“肿瘤”与“正常组织”差异最大的靶点之一。
            <br><strong>核心价值：</strong> 这种高表达（肿瘤）与微量表达（正常组织）的巨大反差（Therapeutic Index），为开发高细胞毒性的抗体偶联药物 (ADC) 和 T 细胞衔接器 (BiTE/CAR-T) 提供了极佳的安全窗口。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">组织/疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">表达特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[小细胞肺癌]] (SCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>~85% 阳性率</strong><br>细胞表面高密度表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要治疗靶点。其表达水平由 ASCL1 直接调控，与 ASCL1-High 亚型高度重合。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[LCNEC]] (肺大细胞神经内分泌癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">潜在的适应症扩展方向，特别是对于具有类 SCLC 分子特征的 LCNEC。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">正常成体组织</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>极低 / 阴性</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">仅在垂体、睾丸等免疫豁免区有微量表达。这意味着全身给药的靶向毒性（On-target toxicity）风险较低。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[脊椎肋骨发育不全]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系突变 (Loss of Function)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">遗传病学意义。DLL3 在胚胎期对体节形成（Somitogenesis）至关重要，突变导致严重的脊柱畸形。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：SCLC 的破局者</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 DLL3 的药物开发经历了早期 ADC 的挫折后，目前在双特异性抗体领域取得了实质性突破。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BiTE (双特异性T细胞接合器)：</strong> 
            <br><strong>[[Tarlatamab]]</strong> (AMG 757) 是一类半衰期延长的 BiTE 分子，一端结合肿瘤细胞表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞的 CD3。DeLLphi-301 研究显示，其在复发难治性 SCLC 中实现了前所未有的缓解率和总生存期 (OS) 获益，已获 FDA 优先审评。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ADC (抗体偶联药物)：</strong>
            <br>第一代药物 <strong>Rova-T</strong> 因毒性大、疗效不足而在 III 期临床折戟。目前，采用新型连接子和拓扑异构酶抑制剂载药的新一代 DLL3 ADC (如 IBI343 等) 正在重塑这一赛道。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CAR-T 疗法：</strong>
            <br>针对 DLL3 的 CAR-T 细胞疗法正在探索中，旨在克服实体瘤微环境的抑制作用，为末线患者提供治愈可能。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Saunders LR, et al. (2015).</strong> <em>A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>. 2015;7(302):302ra136.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：靶点确立之作。该研究首次系统性地鉴定了 DLL3 在 SCLC 肿瘤干细胞中的特异性表达，并验证了靶向 DLL3 消除肿瘤的可行性，开启了 DLL3 药物研发热潮。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Ahn MJ, et al. (2023).</strong> <em>Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2023;389:2063-2075.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床里程碑。DeLLphi-301 II 期临床结果发表，证实了 Tarlatamab 在后线 SCLC 治疗中的有效性与安全性，确立了其作为 SCLC 领域首个 BiTE 疗法的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Ladi E, et al. (2005).</strong> <em>The divergent DSL ligand Dll3 does not activate Notch signaling but cell autonomously attenuates signaling induced by other DSL ligands.</em> <strong>[[Journal of Cell Biology]]</strong>. 2005;170(6):983-992.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制解析。详细阐述了 DLL3 独特的“顺式抑制”分子机制，解释了其为何主要存在于高尔基体及胞内囊泡中。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Bulman MP, et al. (2000).</strong> <em>Mutations in the human delta homologue, DLL3, cause a consistently severe vertebral malformation in spondylocostal dysostosis.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. 2000;24(4):438-441.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：遗传学基础。发现了 DLL3 基因突变是导致人类体节发育异常疾病（脊椎肋骨发育不全）的根本原因。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            DLL3 (Delta-like ligand 3) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Notch1]] • [[ASCL1]] (上游转录因子) • [[DLL1]]/[[DLL4]] (家族成员)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[小细胞肺癌]] (SCLC) • [[大细胞神经内分泌癌]] (LCNEC) • [[脊椎肋骨发育不全]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[顺式抑制]] (Cis-inhibition) • [[高尔基体滞留]] • [[神经内分泌分化]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Tarlatamab]] (BiTE) • [[Rovalpituzumab tesirine]] (Rova-T) • [[CAR-T]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>