DLL3
DLL3（全称 Delta-like ligand 3）是 Notch 信号通路中一种非典型的抑制性配体，属于 DSL 蛋白家族。与该家族其他成员（如 DLL1, DLL4）激活 Notch 信号不同，DLL3 具有独特的顺式抑制 (Cis-inhibition) 功能：它主要截留在高尔基体，阻止 Notch 受体转运至细胞表面，从而阻断 Notch 信号传导并促进神经内分泌分化。在正常成体组织中 DLL3 几乎不表达，但在约 85% 的小细胞肺癌 (SCLC) 及其他高级别神经内分泌肿瘤 (NETs) 中呈异常高表达。这一“肿瘤特异性”使其成为继 PD-L1 之后，肺癌免疫治疗领域最受瞩目的治疗靶点，催生了包括 Tarlatamab (BiTE) 在内的多种突破性疗法。
分子机制：Notch 通路的“刹车闸”
DLL3 的功能与经典的 Notch 配体截然相反。它不激活邻近细胞的信号，而是通过细胞自主性机制沉默 Notch 通路，这对于维持神经内分泌细胞的特性至关重要。
- 顺式抑制 (Cis-inhibition)：
DLL3 主要定位于高尔基体和细胞质囊泡中。它在细胞内直接结合未成熟的 Notch1 受体，阻止其进行 S1 剪切和向细胞膜转运。被截获的 Notch 受体随后被送往溶酶体降解。 - 神经内分泌分化驱动：
Notch 信号通常抑制神经分化。DLL3 通过阻断 Notch 信号，解除了对下游转录因子 ASCL1 的抑制，从而驱动细胞向神经内分泌表型转化。这是 SCLC 发生发展的核心机制之一。
DLL3阻断Notch受体转运
临床图谱：理想的肿瘤抗原
肿瘤特异性表达 (Tumor Specificity)
DLL3 是目前发现的区分“肿瘤”与“正常组织”差异最大的靶点之一。
核心价值： 这种高表达（肿瘤）与微量表达（正常组织）的巨大反差（Therapeutic Index），为开发高细胞毒性的抗体偶联药物 (ADC) 和 T 细胞衔接器 (BiTE/CAR-T) 提供了极佳的安全窗口。
| 组织/疾病类型 | 表达特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 小细胞肺癌 (SCLC) | ~85% 阳性率 细胞表面高密度表达 |
主要治疗靶点。其表达水平由 ASCL1 直接调控，与 ASCL1-High 亚型高度重合。 |
| LCNEC (肺大细胞神经内分泌癌) | 高表达 | 潜在的适应症扩展方向，特别是对于具有类 SCLC 分子特征的 LCNEC。 |
| 正常成体组织 | 极低 / 阴性 | 仅在垂体、睾丸等免疫豁免区有微量表达。这意味着全身给药的靶向毒性（On-target toxicity）风险较低。 |
| 脊椎肋骨发育不全 | 胚系突变 (Loss of Function) | 遗传病学意义。DLL3 在胚胎期对体节形成（Somitogenesis）至关重要，突变导致严重的脊柱畸形。 |
靶向治疗：SCLC 的破局者
针对 DLL3 的药物开发经历了早期 ADC 的挫折后，目前在双特异性抗体领域取得了实质性突破。
- BiTE (双特异性T细胞接合器)：
Tarlatamab (AMG 757) 是一类半衰期延长的 BiTE 分子，一端结合肿瘤细胞表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞的 CD3。DeLLphi-301 研究显示，其在复发难治性 SCLC 中实现了前所未有的缓解率和总生存期 (OS) 获益，已获 FDA 优先审评。 - ADC (抗体偶联药物)：
第一代药物 Rova-T 因毒性大、疗效不足而在 III 期临床折戟。目前，采用新型连接子和拓扑异构酶抑制剂载药的新一代 DLL3 ADC (如 IBI343 等) 正在重塑这一赛道。 - CAR-T 疗法：
针对 DLL3 的 CAR-T 细胞疗法正在探索中，旨在克服实体瘤微环境的抑制作用，为末线患者提供治愈可能。
学术参考文献与权威点评
[1] Saunders LR, et al. (2015). A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Science Translational Medicine. 2015;7(302):302ra136.
[学术点评]：靶点确立之作。该研究首次系统性地鉴定了 DLL3 在 SCLC 肿瘤干细胞中的特异性表达，并验证了靶向 DLL3 消除肿瘤的可行性，开启了 DLL3 药物研发热潮。
[2] Ahn MJ, et al. (2023). Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2023;389:2063-2075.
[学术点评]：临床里程碑。DeLLphi-301 II 期临床结果发表，证实了 Tarlatamab 在后线 SCLC 治疗中的有效性与安全性，确立了其作为 SCLC 领域首个 BiTE 疗法的地位。
[3] Ladi E, et al. (2005). The divergent DSL ligand Dll3 does not activate Notch signaling but cell autonomously attenuates signaling induced by other DSL ligands. Journal of Cell Biology. 2005;170(6):983-992.
[学术点评]：机制解析。详细阐述了 DLL3 独特的“顺式抑制”分子机制，解释了其为何主要存在于高尔基体及胞内囊泡中。
[4] Bulman MP, et al. (2000). Mutations in the human delta homologue, DLL3, cause a consistently severe vertebral malformation in spondylocostal dysostosis. Nature Genetics. 2000;24(4):438-441.
[学术点评]：遗传学基础。发现了 DLL3 基因突变是导致人类体节发育异常疾病（脊椎肋骨发育不全）的根本原因。