Tarlatamab
Tarlatamab（研发代号 AMG 757），商品名为 Imdelltra，是由安进（Amgen）研发的一种创新的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）。该分子通过同时靶向肿瘤细胞表面的 DLL3（Delta-like ligand 3）和 T 细胞表面的 CD3 受体，诱导 T 细胞对肿瘤实施特异性杀伤。Tarlatamab 是全球首个被批准用于实体瘤（具体为小细胞肺癌）的 BiTE 疗法。在 2026 年的临床共识中，其凭借 DeLLphi-301 试验的卓越数据，已成为经治后复发性 小细胞肺癌 (SCLC) 的二线标准治疗方案，打破了该领域数十年来的疗效瓶颈。
分子机制：重塑免疫微环境的“桥梁”
Tarlatamab 的作用机制跳出了传统 ADC 或检查点抑制剂的逻辑，通过物理连接实现内源性 T 细胞的直接重编程：
- 免疫突触形成： Tarlatamab 的双臂分别结合 DLL3（肿瘤端）和 CD3（T 细胞端）。 这种结合不依赖于 MHC-I 类的多肽呈递，能够强行拉近两类细胞，形成稳定的免疫突触。
- 非限制性 T 细胞激活： 通过 CD3 的聚集激活 TCR 信号，诱导 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，导致 DLL3 阳性肿瘤细胞发生裂解。同时，激活后的 T 细胞会释放细胞因子（如 IFN-$\gamma$），进一步增强局部抗肿瘤免疫响应。
- 半衰期延长技术： 传统的 BiTE 分子量较小，易被肾脏清除。Tarlatamab 通过 Fc 段工程化处理（HLE-BiTE），显著延长了其在体内的循环时间，实现了每周一次的给药频率。
核心临床数据：DeLLphi-301 研究 (2026 评价)
| 评估指标 | 数据表现 (10mg Q2W 组) | 2026 临床解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 40% (相比三线化疗的 <10%) | 实现了复发性 SCLC 的质变。 |
| 缓解持续时间 (DoR) | 中位 DoR 未达到（多数患者 >6 个月） | 展现了免疫疗法的“长尾效应”。 |
| 中位总生存期 (mOS) | 14.3 个月 | 显著优于传统二线拓扑替康方案。 |
| 安全性 (CRS) | 约 50% 发生 CRS，但多为 1-2 级。 | 通过阶梯剂量可有效预防。 |
2026 临床管理与应用路径
作为 SinoCellGene 关注的免疫衔接技术，Tarlatamab 的临床策略重心在于：
1. 阶梯递增剂量 (Step-up Dosing)： 为降低首剂效应引发的 细胞因子释放综合征 (CRS)，临床采用第 1 天 1mg、第 8 天 10mg 的阶梯给药模式。
2. 靶向标志物筛选： 虽然 DLL3 是必要靶点，但 2026 年的研究显示，基线 T 细胞浸润程度（TILs）是预测 Tarlatamab 长期获益的更佳标志。
3. 联合 PD-1 探索： 2026 年一线治疗 SCLC 的最新趋势是探索 Tarlatamab 与 阿替利珠单抗 的维持治疗联用，旨在通过双重机制清除微小残留病灶（MRD）。
4. 安全性预警： 需严密监测 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）及血液学毒性。
关键相关概念
- 1. BiTE： 双特异性 T 细胞衔接器，通过桥接 T 细胞实现抗肿瘤功能。
- 2. DLL3： Notch 通路配体，在 85%-94% 的 SCLC 患者中特异性高表达。
- 3. CRS： 免疫治疗常见的系统性炎症反应。
- 4. DeLLphi 研究： 决定 Tarlatamab 全球申报及临床获批的核心试验系列。
- 5. ASCL1： 调控 SCLC 中 DLL3 表达的上游神经内分泌转录因子。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Ahn MJ, et al. (2023/2026 update). Tarlatamab for Previously Treated Small-Cell Lung Cancer (DeLLphi-301). The New England Journal of Medicine.
[点评]：该项里程碑研究直接促成了 Imdelltra 的全球获批，确立了 BiTE 在实体瘤中的二线标准地位。
[2] Paz-Ares L, et al. (2025 Revised). Targeting DLL3 in Small Cell Lung Cancer: From Rova-T to Tarlatamab. Journal of Thoracic Oncology.
[点评]：系统总结了 DLL3 靶向药物从 ADC 失败到 BiTE 成功的科学转归。