DLL1
DLL1（Delta-like ligand 1）是 Notch 信号通路中最经典的激活型配体，属于 DSL 蛋白家族。它是侧向抑制 (Lateral Inhibition) 机制的核心执行者：通过在“赢家”细胞表面高表达 DLL1，激活相邻细胞的 Notch 受体，从而抑制邻居细胞分化为相同的类型（如神经元），形成“椒盐状” (Salt-and-pepper) 的分化模式。与定位于高尔基体且起抑制作用的同家族成员 DLL3 不同，DLL1 必须定位于细胞膜表面，通过反式激活 (Trans-activation) 及其后的机械力牵拉诱导受体剪切。在临床上，DLL1 的单倍剂量不足会导致常染色体显性遗传的神经发育障碍；而在肿瘤中，DLL1 扮演着复杂的双重角色：它是维持胶质母细胞瘤干细胞特性的关键因子，但在神经内分泌肿瘤中常表达缺失。
分子机制：决定“我”与“邻居”的不同
DLL1 是发育生物学中解释细胞如何从均一群体中产生多样性的经典模型。
- 侧向抑制 (Lateral Inhibition)：
在一群具有相同分化潜能的祖细胞中，随机上调 DLL1 的细胞会成为“信号发送者”。它激活相邻细胞（信号接收者）上的 Notch 受体。被激活的 Notch 信号会抑制接收细胞中的 DLL1 表达（负反馈），同时抑制其分化（如抑制神经元分化），使其保持祖细胞状态或分化为支持细胞（如胶质细胞）。 - 机械力激活 (Mechanotransduction)：
与 JAG1 类似，DLL1 的胞内段必须被 E3 连接酶 Mindbomb1 泛素化并进行内吞。这种内吞过程对结合的 Notch 受体产生物理拉力，暴露受体的 S2 切割位点，从而启动信号。 - 振荡时钟 (Oscillation)：
在体节发生 (Somitogenesis) 过程中，DLL1 的表达水平呈现周期性的动态振荡，这是脊椎动物身体分节（如脊椎骨形成）的分子时钟基础。
DLL1介导的细胞命运决定
临床图谱：发育缺陷与肿瘤异质性
DLL1 单倍剂量不足 (Haploinsufficiency)
近年来发现，DLL1 基因的杂合突变足以导致人类疾病。这表明 DLL1 的剂量在发育过程中必须被精确调控。
表型特征： 智力障碍、脑结构异常（如脑室扩大）、脊柱畸形（椎骨融合或蝴蝶椎）以及囊肿。这些症状直接反映了 DLL1 在神经发生和体节形成中的关键作用。
| 疾病类型 | 变异/表达特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 神经发育障碍 | 功能缺失 (LOF) (错义/截短突变) |
常染色体显性遗传。证明了人类神经系统发育对 DLL1 剂量的极度敏感性。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 高表达 | DLL1 在胶质瘤干细胞中高表达，通过自分泌或旁分泌激活 Notch 信号，维持肿瘤的未分化状态和放疗抵抗性。 |
| 乳腺癌 (ER+) | 高表达 | DLL1 表达水平与乳腺癌的不良预后正相关，其不仅促进肿瘤生长，还诱导血管生成。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 表达沉默 | 与 DLL3 的高表达截然相反，SCLC 细胞通常沉默经典配体 DLL1 (和 Notch1)，以避免 Notch 信号诱导的肿瘤抑制效应（神经内分泌细胞分化）。 |
应用前景：再生与阻断
DLL1 的应用并不局限于抑制肿瘤，其在干细胞生物学中的作用使其成为再生医学的潜在工具。
- 干细胞扩增：
利用固定化 (Immobilized) 的 DLL1 蛋白或其模拟物在体外培养造血干细胞 (HSCs) 或肌肉干细胞。DLL1 信号可以防止干细胞过早分化，维持其“干性”和自我更新能力。 - 诱骗受体 (Decoy Receptor)：
使用可溶性的 DLL1-Fc 融合蛋白作为诱骗剂，竞争性结合 Notch 受体但无法产生拉力，从而阻断内源性 Notch 信号，用于抑制 DLL1 高表达的血管生成或肿瘤生长。 - 抗体药物 (ADC/BiTE)：
虽然目前不如 DLL3 热门，但针对 DLL1 的抗体偶联药物 (ADC) 正在乳腺癌和肺癌模型中进行探索，旨在精准杀伤表达 DLL1 的肿瘤起始细胞 (TICs)。
学术参考文献与权威点评
[1] Chitnis A, et al. (1995). Primary neurogenesis in Xenopus embryos regulated by a homologue of the Drosophila neurogenic gene Delta. Nature. 1995;375(6534):761-766.
[学术点评]：经典文献。确立了 DLL1（X-Delta-1）在脊椎动物中通过侧向抑制机制调控原发性神经发生的保守功能。
[2] Fischer-Zirnsak B, et al. (2019). Haploinsufficiency of the Notch Ligand DLL1 Causes Variable Neurodevelopmental Disorders. American Journal of Human Genetics. 2019;105(3):631-639.
[学术点评]：遗传病发现。通过全外显子测序，在多个无关家系中鉴定了 DLL1 的功能丧失性突变，正式定义了 DLL1 相关的神经发育综合征。
[3] Purow BW, et al. (2005). Expression of Notch-1 and its ligands, Delta-like-1 and Jagged-1, is critical for glioma cell survival and proliferation. Cancer Research. 2005;65(6):2353-2363.
[学术点评]：肿瘤机制。揭示了 DLL1-Notch1 自分泌/旁分泌环路在胶质母细胞瘤存活中的核心作用，利用 RNAi 干扰 DLL1 可诱导肿瘤细胞凋亡。
[4] Conboy IM, et al. (2003). Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle. Science. 2003;302(5650):1575-1577.
[学术点评]：再生医学。发现老年肌肉中 DLL1（Delta）表达上调能力的丧失是肌肉再生能力下降的原因，外源性激活 Notch 可恢复年轻态的再生能力。