查看“IDH2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>IDH2</strong>（Isocitrate Dehydrogenase (NADP(+)) 2），编码一种定位於线粒体基质的关键代谢酶。在正常生理下，IDH2 催化三羧酸循环（TCA Cycle）中的异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸（α-KG），并产生 NADPH 以维持细胞氧化还原平衡。然而，在肿瘤学中，IDH2 著名的“新功能”（Neomorphic）突变（主要是 <strong>R140</strong> 和 <strong>R172</strong> 位点）使其获得异常催化活性，将 α-KG 转化为致癌代谢物 <strong>2-羟基戊二酸 (2-HG)</strong>。2-HG 的积累会抑制表观遗传修饰酶（如 TET2），导致基因组高甲基化和细胞分化阻滞，是<strong>[[急性髓系白血病]] (AML)</strong>、<strong>[[胶质瘤]]</strong>和<strong>[[胆管癌]]</strong>的重要驱动因素。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IDH2 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:IDH2_Neomorphic_Mechanism.png|100px|IDH2 突变产生 2-HG 示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">线粒体代谢酶 / 癌蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>IDH2</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Isocitrate Dehydrogenase 2, Mitochondrial</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">15q26.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3418</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5383</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P48735</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~50-51 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键产物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">2-HG (突变型)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：致癌代谢物 2-HG</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        IDH2 突变是肿瘤代谢重编程的经典案例，其致病机制主要依赖于酶活性的质变：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新功能活性 (Neomorphic Activity)：</strong> 位于活性中心的精氨酸残基（Arg140 或 Arg172）发生杂合突变。突变酶失去了将异柠檬酸转化为 α-KG 的正常能力，反而获得了一种新的还原能力，将 α-KG 进一步还原为 <strong>D-2-羟基戊二酸 (D-2-HG)</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>竞争性抑制：</strong> 2-HG 在结构上与 α-KG 极其相似，作为“伪底物”竞争性抑制所有依赖 α-KG 的双加氧酶，特别是 <strong>TET2</strong>（DNA 去甲基化酶）和 JmjC 家族（组蛋白去甲基化酶）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传封锁：</strong> TET2 被抑制导致基因组 CpG 岛过度甲基化（Hypermethylation），这会沉默关键的分化基因，将造血干细胞或神经前体细胞锁定在未成熟的增殖状态，最终诱发癌变。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：AML 与胶质瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        IDH2 突变具有高度的组织特异性，主要集中在髓系白血病、神经胶质瘤和胆管癌中。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变位点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">R140 (常伴随 NPM1)<br>R172 (较罕见)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约占 AML 的 8-19%。通常发生于正常核型患者。R140 突变型预后相对较好，而 R172 预后较差。随着 IDH 抑制剂的出现，已成为重要的治疗靶点。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">低级别胶质瘤 (LGG)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">R172 (主要)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">比 IDH1 突变少见（IDH1 占主导）。IDH 突变是定义“弥漫性星形细胞瘤”和“少突胶质细胞瘤”的关键分子标志，预后显著优于 IDH 野生型胶质瘤。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肝内胆管癌 (ICC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">R172 / R140</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 15-20% 的患者携带 IDH1/2 突变。是晚期胆管癌重要的靶向治疗指征。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 (AITL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">R172</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IDH2 R172 突变是 AITL 的特征性标志之一，常与 TET2 突变共存。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：代谢阻断与分化诱导</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 IDH2 突变的抑制剂是“诱导分化治疗”在实体瘤和白血病中的成功典范。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>特异性 IDH2 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[Enasidenib]]</strong> (AG-221)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：一种别构抑制剂，结合 IDH2 二聚体界面，将其锁定在非催化构象，阻断 2-HG 的产生。
            <br>*应用：FDA 批准用于治疗携带 IDH2 突变的复发/难治性 AML。临床需警惕“分化综合征”（DS），这是白血病细胞恢复分化能力后的炎性反应。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛 IDH 突变抑制剂 (脑渗透)：</strong> 如 <strong>[[Vorasidenib]]</strong> (AG-881)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*突破：能够穿透血脑屏障。INDIGO 临床试验证实其能显著延缓 IDH 突变低级别胶质瘤的进展，是神经肿瘤领域的重大进展。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合治疗：</strong> 探索与去甲基化药物（如阿扎胞苷）或 BCL-2 抑制剂（Venetoclax）联用，以克服单药耐药并加深缓解。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致癌代谢物 (Oncometabolite)：</strong> 指 2-HG 这类在正常细胞中极少、在癌细胞中大量积累并驱动恶性转化的代谢小分子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IDH1：</strong> IDH2 的细胞质同工酶，同样发生类似突变（R132），但定位不同。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TET2：</strong> IDH 突变下游的主要受害者，其功能丧失导致 DNA 高甲基化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化综合征 (Differentiation Syndrome)：</strong> IDH 抑制剂治疗起效的标志性副作用，表现为发热、水肿和呼吸窘迫。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ward PS, et al. (2010).</strong> <em>The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制奠基之作。阐明了 IDH1/2 突变产生 2-HG 的生化机制，定义了“致癌代谢物”的概念。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Stein EM, et al. (2017).</strong> <em>Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：关键 I/II 期临床试验。基于该研究的高缓解率数据，FDA 批准 Enasidenib 上市治疗 IDH2 突变 AML。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Yan H, et al. (2009).</strong> <em>IDH1 and IDH2 mutations in gliomas.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：首次在胶质瘤中发现 IDH1/2 突变。这彻底改变了脑胶质瘤的分子分型和诊断标准。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Mellinghoff IK, et al. (2023).</strong> <em>Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：INDIGO 研究。证实了新一代脑渗透性抑制剂 Vorasidenib 能显著延缓低级别胶质瘤进展，推迟放化疗介入时间。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Figueroa ME, et al. (2010).</strong> <em>Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：连接了代谢与表观遗传。证明 IDH 突变通过抑制 TET2 导致全基因组高甲基化（CIMP 现象），解释了其致癌的表观遗传学基础。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">IDH2 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[急性髓系白血病]] • [[2-羟基戊二酸]] • [[TET2]] • [[Enasidenib]] • [[Vorasidenib]] • [[胶质瘤]] • [[线粒体]] • [[表观遗传学]]
        </div>
    </div>

</div>