查看“MAPK/ERK通路”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 35px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MAPK/ERK 信号通路</strong>（亦称为经典 MAPK 通路或 Ras/Raf/MEK/ERK 轴）是细胞内调节生长、增殖、分化及存活的核心信号转导系统。该通路充当了将细胞外促分裂原（如生长因子）信号转化为核内基因表达指令的“生物通讯台”。通过一系列高度有序的 <strong>[[激酶级联磷酸化]]</strong>，信号从细胞膜表面的 <strong>[[RTK]]</strong> 受体经由 <strong>[[RAS]]</strong> 蛋白传递至 <strong>[[RAF]]</strong>、<strong>[[MEK]]</strong>，最终激活 <strong>[[ERK]]</strong>。在恶性肿瘤中，该通路的病理性持续激活（由 <strong>[[KRAS]]</strong> 或 <strong>[[BRAF]]</strong> 突变驱动）是诱导肿瘤失控性生长和 <strong>[[靶向药耐药]]</strong> 的最普遍机制之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MAPK/ERK · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Signal Transduction Hub (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:MAPK_ERK_Pathway_Map.png|100px|MAPK/ERK 通路结构图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">经典的四级激酶瀑布</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">上游触发器</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">EGFR, FGFR, MET, HER2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子开关</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">RAS (GTP-bound)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">KRAS, BRAF, MEK1/2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核内效应因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">MYC, ELK-1, Cyclin D1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">典型联合药</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">达拉非尼 + 曲美替尼</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要耐药模式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">反馈回路再激活</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子逻辑：四级级联的信号增幅机制</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">MAPK/ERK 通路的运作遵循严格的酶促级联原则，每一层级都为信号提供了巨大的放大效应和调控空间点：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一级：RAS 激活。</strong> 活化的受体招募 <strong>[[SOS]]</strong> (GEF)，将膜上的 RAS 从 GDP 状态置换为 GTP 状态。突变型 RAS 会锁定在开启位，不受 <strong>[[GAP]]</strong> 蛋白的下调。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二级：RAF 易位与二聚化。</strong> 活化的 RAS 招募 <strong>[[RAF]]</strong> 家族（主要是 BRAF 和 CRAF）至胞膜，诱导其发生构象翻转并形成二聚体。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第三级：MEK 的双位点磷酸化。</strong> RAF 磷酸化 MEK1/2 的 Ser218 和 Ser222 位点。MEK 是一种 <strong>[[双特异性激酶]]</strong>，是 ERK 激活的“唯一咽喉”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第四级：ERK 的终端效应。</strong> 活化的 ERK 既能在胞浆内调节骨架蛋白，更能入核激活 <strong>[[MYC]]</strong> 等转录因子，直接启动细胞周期从 G1 期向 S 期跨越。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">病理驱动：KRAS 与 BRAF 的致癌图谱</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        通路成员的基因变异是精准肿瘤学中最具临床意义的分子特征，其分布具有极强的瘤种特异性：
    </p>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">驱动基因变异</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">生化后果</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">高发瘤种案例</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KRAS]] G12C/G12D</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">废除 GTP 水解活性，导致 Ras 信号持续“爆表”。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胰腺癌 (约 90%)、结直肠癌、肺腺癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BRAF V600E]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">模拟磷酸化构象，使激酶域无需二聚化即可独立激活。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">黑色素瘤 (50%)、甲状腺乳头状癌、结直肠癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">NF1 缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">失去对 RAS-GTP 的负向压制（GAP 功能丧失）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">神经纤维瘤病、神经胶质瘤、部分耐药后肺癌。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：垂直阻断与耐药规避</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 MAPK/ERK 通路，单一节点的抑制常因 <strong>[[矛盾激活]]</strong> 或代偿反馈而失败。现代精准医疗倡导“网络封锁”策略：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双靶联合 (BRAFi + MEKi)：</strong> 针对 BRAF 突变黑色素瘤。单用 BRAF 抑制剂会诱发 <strong>[[矛盾激活]]</strong> 产生皮肤肿瘤；联合 MEK 抑制剂不仅提升了 PFS，还显著降低了皮肤毒性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共价 KRAS 抑制：</strong> <strong>[[索托拉西布]]</strong> (Sotorasib) 利用 G12C 突变的变性半胱氨酸口袋，实现了从“不可成药”到“精准打击”的跨越。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SHP2 抑制剂的作用：</strong> <strong>[[SHP2]]</strong> 是连接 RTK 与 RAS 的关键节点。通过降解或抑制 SHP2（如 <strong>[[DA-4523]]</strong>），可以封锁由于反馈引起的旁路再激活。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PI3K/AKT]] 通路：</strong> MAPK 通路最重要的“平行代偿”伙伴，常共同介导耐药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> RAF 抑制剂对野生型细胞意外诱发信号增强的生化现象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[转录组重塑]]：</strong> ERK 信号对肿瘤微环境（TME）细胞因子分泌的深远影响。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[循环肿瘤DNA]] (ctDNA)：</strong> 动态监测 MAPK 通路亚克隆演化的金标准。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Lavoie H, Therrien M. (2015).</strong> <em>The Raf-MEK-ERK pathway: regulation and therapeutic strategies.</em> <strong>[[Nature Reviews Molecular Cell Biology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述是理解 MAPK 通路结构生物学和二聚化激活逻辑的权威文献。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Flaherty KT, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式临床研究，确立了“垂直阻断”策略在解决激酶抑制剂耐药方面的基石地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Moore AR, et al. (2020).</strong> <em>RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统论述了 KRAS G12C 等新型共价抑制剂的开发历程与未来方向。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MAPK/ERK 通路 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[RAS]] • [[BRAF V600E]] • [[MEK抑制剂]] • [[ERK激酶]] • [[KRAS G12C]] • [[矛盾激活]] • [[SHP2]] • [[磷酸化瀑布]] • [[肿瘤增殖]]
        </div>
    </div>

</div>