查看“MEK”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MEK</strong>（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase，亦称 MAP2K）是一种具有双特异性的[[丝氨酸/苏氨酸]]及[[酪氨酸激酶]]，是 <strong>[[MAPK/ERK通路]]</strong> 中的核心中枢。在人类细胞中，MEK 主要以 <strong>MEK1</strong> (MAP2K1) 和 <strong>MEK2</strong> (MAP2K2) 两种亚型存在。作为该通路的“瓶颈”环节，MEK 负责接收上游 <strong>[[RAF]]</strong> 激酶的信号，并高度特异性地磷酸化下游底物 <strong>[[ERK1/2]]</strong>。由于 MEK 在 <strong>[[BRAF]]</strong> 或 <strong>[[RAS]]</strong> 突变导致的多种癌症（如[[黑色素瘤]]、[[NSCLC]]）中处于持续激活状态，它已成为靶向治疗中抑制肿瘤增殖、克服早期耐药的关键靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1/2 · 激酶档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Kinase & Target Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:MAPK_Pathway_Cascade.png|100px|MAPK 通路级联]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">MAP2K 家族 / 双特异性激酶</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MAP2K1</strong> (MEK1), <strong>MAP2K2</strong> (MEK2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上游激活子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">A-RAF, B-RAF, C-RAF (Raf-1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">下游底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ERK1 (MAPK3), ERK2 (MAPK1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">15q22.31 (MEK1), 19p13.3 (MEK2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750 (MEK1), P36507 (MEK2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">典型抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">曲美替尼, 考比替尼, 比尼替尼</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：变构抑制与信号放大</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MEK 在 MAPK 通路中不仅起到中继作用，更是信号强度的精密调节器，其独特的激活位点为药物设计提供了高度特异性的机会。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性催化：</strong>
            <br>MEK 必须在 ERK 的 <strong>Thr-X-Tyr</strong> 基序上同时磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基，才能完全激活 ERK。这种严格的选择性使得 MEK 成为通路中最高效的检查点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制机制 (Allosteric Inhibition)：</strong>
            <br>
            <br>大多数临床使用的 MEK 抑制剂（如[[曲美替尼]]）并不直接与 ATP 竞争位点结合，而是结合在 ATP 结合口袋邻近的一个<strong>变构位点</strong>。这种结合诱导激酶构象改变，将其锁定在非活性状态，具有极高的选择性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈回路：</strong>
            <br>激活的 ERK 会反向磷酸化上游的 MEK 和 RAF，形成负反馈。当使用 MEK 抑制剂阻断该通路时，负反馈消失，往往会导致上游 <strong>[[RTKs]]</strong> 补偿性上调（如 <strong>[[AXL]]</strong> 或 <strong>[[MET]]</strong> 的激活）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：联合用药与耐药攻坚</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MEK 抑制剂极少作为单药长期使用，其核心临床价值在于与 BRAF 抑制剂联用，以推迟耐药并减轻副作用。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">适应症</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变背景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床范式 (双靶方案)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF V600E/K 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>达拉非尼 + 曲美替尼</strong>。联用可减少因单药抑制引起的“矛盾激活”，降低皮肤鳞癌的发生率。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NSCLC]] (肺腺癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF V600E 突变 (约 2%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双靶方案已成为一线推荐，显著延长了无进展生存期 (PFS)。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[神经纤维瘤病 I 型]] (NF1)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NF1 基因缺失 (导致 Ras 持续激活)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[司美替尼]]</strong> (Selumetinib) 获批用于治疗无法手术的丛状神经纤维瘤。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗挑战：复杂的耐药图谱</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 自身突变：</strong> 肿瘤细胞可通过产生 <strong>MAP2K1 (MEK1)</strong> 后天突变（如 C121S, P124L），改变变构位点结构，直接导致抑制剂失效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路激活：</strong> 
            <br>1. <strong>[[AXL]] 信号通路：</strong> 正如您在 AXL 研究中所见，AXL 的高表达能提供旁路 ERK 激活，是典型的获得性耐药模式。
            <br>2. <strong>[[PI3K]] 通路激活：</strong> MAPK 通路受抑制后，细胞往往转向 PI3K/AKT 信号维持存活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>矛盾激活 (Paradoxical Activation)：</strong> 在野生型 RAF 细胞中，单纯使用某些抑制剂反而可能增强信号传导，因此精准诊断突变状态至关重要。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[BRAF抑制剂]]：</strong> MEK 抑制剂最核心的协同伙伴。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ERK1/2]]：</strong> MEK 唯一的下游效应靶点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]：</strong> MEK 抑制剂独特的药理学机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[上皮-间质转化]] (EMT)：</strong> 长期 MEK 抑制常诱导的表型转换。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Davies H, et al. (2002).</strong> <em>Mutations of the BRAF gene in human cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑发现。确立了 BRAF 突变在驱动 MAPK 级联反应中的统治地位，为 MEK 靶向治疗奠定了遗传学基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Flaherty KT, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床革命。该研究证明了“双靶方案”优于单药 BRAF 抑制，成为黑色素瘤靶向治疗的标准模式。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Lito P, et al. (2013).</strong> <em>Relief of profound feedback inhibition of mitogenic signaling by RAF inhibitors as a mechanism for drug resistance.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药解析。深刻揭示了反馈回路缺失导致的信号反弹，强调了在 MEK/RAF 层面进行双重拦截的必要性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK (MAP2K) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[ERK1/2]] • [[BRAF]] • [[曲美替尼]] • [[MAPK通路]] • [[黑色素瘤]] • [[NSCLC]] • [[变构抑制]] • [[达拉非尼]] • [[AXL]] • [[获得性耐药]]
        </div>
    </div>

</div>