Rheb
RHEB（Ras Homolog Enriched in Brain），即脑富集 Ras 同源蛋白。它是一个属于 Ras 超家族的小 GTP 酶，虽然最初因在脑组织中高表达而得名，但后来的研究证实它是细胞生长调控中枢——mTORC1（雷帕霉素靶蛋白复合物 1）最直接、最关键的激活因子。RHEB 在细胞内的功能类似于一个“分子开关”：当结合 GTP 时，它处于开启状态，直接结合并激活溶酶体表面的 mTORC1，驱动蛋白质合成和细胞增殖；当结合 GDP 时则处于关闭状态。这一开关过程受到上游“刹车”蛋白——结节性硬化症复合物 (TSC1/TSC2) 的严格负调控。RHEB 的异常持续激活（无论是由于自身的突变还是上游 TSC 的缺失）是导致结节性硬化症 (TSC) 和多种恶性肿瘤（如肾癌、子宫内膜癌）发生的核心机制。
分子机制：溶酶体上的“接力跑”
RHEB 的激活机制是细胞营养感应通路中最精彩的一环，它将生长因子信号（PI3K/AKT）与营养信号（氨基酸）整合在溶酶体膜上。
- 上游抑制 (The Brake)：
在缺乏生长因子时，TSC1-TSC2 复合物作为 RHEB 的 GTP 酶激活蛋白 (GAP)，促进 RHEB 水解 GTP 变为 GDP，使其保持在“关闭”状态。
当胰岛素/IGF 激活 AKT 时，AKT 磷酸化 TSC2，导致 TSC 复合物从溶酶体解离或降解。 - 激活与定位 (The Gas)：
失去 TSC2 抑制的 RHEB 迅速结合 GTP（开启状态）。RHEB 必须经过法尼基化（Farnesylation）修饰才能锚定在溶酶体膜上。 - 点火 mTORC1：
与此同时，氨基酸信号通过 Rag GTPases 将 mTORC1 招募到溶酶体表面。此时，定位于同一位置的 RHEB-GTP 直接结合 mTORC1 的 mTOR 激酶域，诱导其构象改变并激活，进而磷酸化 S6K1 和 4E-BP1，启动蛋白质合成。这一过程被称为“与且门”（AND Gate）调控：必须同时有生长因子（RHEB-GTP）和氨基酸（mTORC1 溶酶体定位）才能完全激活。
临床景观：TSC 的核心与癌症驱动
RHEB 的过度激活（无论是主动突变还是被动去抑制）是多种增生性疾病的根源。
| 疾病类型 | 变异机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 结节性硬化症 (TSC) | 上游 TSC1/2 失活 | TSC 是一种常染色体显性遗传病，由 TSC1 或 TSC2 基因突变引起。这导致 RHEB 失去抑制，处于持续的 GTP 结合状态，mTORC1 信号极度亢进。患者表现为全身多器官（脑、肾、皮肤）发生错构瘤（Hamartomas），如室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA) 和肾血管平滑肌脂肪瘤。 |
| 肾细胞癌 / 子宫内膜癌 | RHEB 激活突变
(如 Y35N) |
在部分散发性癌症中发现了 RHEB 的复发性热点突变（Y35N）。该突变位于 RHEB 的 switch I 区域，使其对 TSC2 的 GAP 活性产生抵抗，导致 RHEB 组成性激活，驱动肿瘤生长。这些肿瘤通常对 mTOR 抑制剂高度敏感。 |
| 神经发育障碍 | 异常表达 | RHEB 在脑中富集，参与突触可塑性和轴突生长。其过度激活与癫痫和自闭症谱系障碍（ASD）相关（常见于 TSC 患者）。 |
治疗策略：直击下游与阻断定位
鉴于直接靶向 GTP 酶（使其失活）的难度，目前的治疗策略主要集中在阻断其下游效应子或干扰其膜定位。
- mTOR 抑制剂 (Rapalogs)：
西罗莫司 (Rapamycin)、依维莫司 (Everolimus)。
*地位：TSC 和 RHEB 突变肿瘤的标准疗法。Rapalogs 与 FKBP12 结合，变构抑制 mTORC1。依维莫司已获批用于治疗 TSC 相关的 SEGA 和肾血管平滑肌脂肪瘤。 - 法尼基转移酶抑制剂 (FTIs)：
Tipifarnib、Lonafarnib。
*原理：RHEB 的功能依赖于 C 端的法尼基化修饰以锚定在溶酶体膜上。FTIs 可阻止 RHEB 上膜，从而切断其与 mTORC1 的物理接触，抑制信号传导。这为耐受 Rapalogs 的肿瘤提供了新策略。 - ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂 (TORKi)：
如 MLN0128。相比 Rapalogs，TORKi 能更彻底地抑制 mTORC1（包括 Rapamycin 不敏感的底物）并同时抑制 mTORC2，防止 AKT 的反馈激活。
关键关联概念
- mTORC1： RHEB 的直接作用靶点，代谢主控复合物。
- TSC2 (Tuberin)： RHEB 的负调控因子（GAP）。
- 结节性硬化症： RHEB 异常激活导致的典型遗传病。
- 法尼基化： RHEB 发挥功能所必需的翻译后修饰。
- Y35N突变： RHEB 在癌症中最常见的致病突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Inoki K, et al. (2003). Rheb GTPase is a direct target of TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling. Genes & Development.
[学术点评]：机制奠基。管坤良实验室（以及同期的其他团队）首次确定了 TSC2 是 RHEB 的 GAP，填补了 PI3K/AKT 通路与 mTOR 之间的关键缺失环节，解释了 TSC 致病的分子机制。
[2] Long X, et al. (2005). Rheb binds and activates the mTOR kinase. Current Biology.
[学术点评]：直接作用。证明了 RHEB 以 GTP 依赖的方式直接物理结合 mTOR 激酶域，而不是通过中间体，确立了 RHEB 作为 mTORC1 直接激活因子的地位。
[3] Grabiner, B.C., et al. (2014). A diverse array of cancer-associated mutations in the mTOR pathway are sensitive to rapamycin. Cancer Discovery.
[学术点评]：癌症突变。在大规模癌症基因组测序中鉴定出 RHEB Y35N 等复发性突变，证明这些突变导致 RHEB 组成性激活并驱动肿瘤生长，且这类肿瘤对雷帕霉素高度敏感。
[4] Sancak, Y., et al. (2010). Ragulator-Rag complex targets mTORC1 to the lysosomal surface and is necessary for its activation by amino acids. Cell.
[学术点评]：空间调控。Sabatini 实验室揭示了 mTORC1 激活的空间机制，提出 RHEB 在溶酶体膜上等待由 Rag 蛋白招募来的 mTORC1，完善了“双重门控”模型。
[5] Mahoney, S.J., et al. (2018). A small molecule inhibitor of Rheb-GTP binding to mTORC1. Nature Communications.
[学术点评]：药物开发。报道了通过小分子阻断 RHEB 与 mTORC1 的相互作用，提供了一种区别于 ATP 竞争性抑制剂的新型治疗策略。