Eg5
Eg5（Kinesin-5，基因符号 KIF11）是有丝分裂纺锤体组装过程中不可或缺的马达蛋白。作为驱动蛋白 Kinesin-5 家族的唯一脊椎动物成员，Eg5 以独特的同源四聚体形式存在，能够同时交联并滑动两条反向平行的微管，产生向外的推力，从而驱动中心体分离和双极纺锤体的建立。Eg5 的功能缺失或被小分子药物（如 Monastrol）抑制，会导致特征性的单极纺锤体 (Monoaster) 表型，使细胞停滞在有丝分裂期并最终凋亡。除了作为抗癌药物的热门靶点，KIF11 基因的杂合突变是导致罕见遗传病——MCLMR（伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍的小头畸形）的致病原因。
分子机制：推开两极的力量
Eg5 是有丝分裂早期的主要马达，它将化学能转化为机械力，对抗将中心体拉在一起的力（如 Dynein）。
- 四聚体结构 (Homotetramer)：
Eg5 具有独特的“哑铃状”结构，两端各有一对马达结构域 (Motor domains)。这种构型允许它同时结合两条相邻的微管。 - 反向平行滑动 (Sliding)：
Eg5 优先结合并交联来自两个不同中心体的反向平行微管（Antiparallel microtubules）。通过向微管的正端（Plus-end）行走，Eg5 产生相对滑动，将两个中心体推向细胞两端，从而建立纺锤体的双极性。 - 磷酸化调控：
Eg5 的活性受 CDK1 (T927) 和 Aurora A 的磷酸化严格调控。CDK1 的磷酸化是 Eg5 定位到纺锤体并发挥功能的先决条件。
抑制Eg5导致单极纺锤体形成
临床图谱：遗传病与肿瘤靶点
MCLMR 综合征
这是一个由 KIF11 杂合突变引起的常染色体显性遗传病。
全称： Microcephaly with or without Chorioretinopathy, Lymphedema, or Mental Retardation.
机制： 神经祖细胞在有丝分裂期间纺锤体缺陷，导致非整倍体和细胞死亡，最终引起脑容量减少（小头畸形）。其独特的脉络膜视网膜病变（“穿孔样”病变）是诊断的重要线索。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| MCLMR综合征 | 功能缺失突变 (单倍剂量不足) |
小头畸形、双侧淋巴水肿（足背）、特征性视网膜病变。不同于其他小头畸形，患者智力可能正常或仅轻度受损。 |
| 白血病 (AML/CML) | 过度表达 | Eg5 在急变期 CML 和 AML 中显著高表达，支持白血病细胞的快速无序增殖。 |
| 实体瘤 (乳腺/肺) | 高表达 | Eg5 表达水平与肿瘤分级呈正相关，是预后不良的标志。 |
抗有丝分裂疗法：从希望到挑战
Eg5 抑制剂因不靶向微管本身（不引起神经毒性）而备受关注，但临床疗效受到耐药机制的限制。
- Eg5 抑制剂 (Kinesin Spindle Protein Inhibitors)：
- Monastrol： 第一个发现的小分子抑制剂，特异性变构抑制 Eg5，导致单极纺锤体。
- Ispinesib (SB-715992)： 进入临床试验的高效抑制剂。虽然在多种肿瘤中显示出抗增殖活性，但单药疗效有限。
- Filanesib (ARRY-520)： 在多发性骨髓瘤中显示出较好的前景，特别是与 α1-酸性糖蛋白 (AAG) 水平低的患者相关。 - 耐药机制：
主要的临床挑战。包括 Eg5 药物结合位点的突变，以及旁路途径的激活——特别是 Kif15 的代偿性高表达（接管 Eg5 的功能）。
学术参考文献与权威点评
[1] Mayer TU, et al. (1999). Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science. 1999;286(5441):971-974.
[学术点评]：开山之作。通过表型筛选发现了 Monastrol，不仅揭示了 Eg5 在纺锤体双极性中的必需作用，也开创了“化学遗传学”研究有丝分裂的先河。
[2] Sawin KE, et al. (1992). Mitotic spindle organization by a plus-end-directed microtubule motor. Nature. 1992;359(6396):540-543.
[学术点评]：功能发现。首次在非洲爪蟾卵提取物中鉴定并克隆了 Eg5，证明了它是驱动中心体分离的关键正端马达。
[3] Ostergaard P, et al. (2012). Mutations in KIF11 cause autosomal-dominant microcephaly with or without chorioretinopathy, lymphedema, or mental retardation. American Journal of Human Genetics. 2012;90(2):356-362.
[学术点评]：遗传病关联。确定了 KIF11 突变是 MCLMR 综合征的遗传基础，扩展了对驱动蛋白在神经发育中作用的理解。
[4] Tanenbaum ME, et al. (2009). Kif15 cooperates with eg5 to promote bipolar spindle assembly. Current Biology. 2009;19(20):1703-1711.
[学术点评]：耐药机制。揭示了 Kif15 与 Eg5 的功能冗余性，解释了为何单纯抑制 Eg5 可能不足以完全阻断癌细胞分裂。