Aurora A
Aurora A（Aurora Kinase A，极光激酶A，由 AURKA 基因编码）是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的核心成员，被称为有丝分裂的“总指挥”。它主要定位于中心体 (Centrosome) 和纺锤体极，精确调控中心体的成熟、分离以及双极纺锤体的组装。在细胞周期的 G2/M 期转换中，Aurora A 是不可或缺的驱动力。与负责染色体排列和胞质分裂的家族成员 Aurora B 不同，Aurora A 的主要战场在细胞分裂的早期。AURKA 基因位于染色体 20q13，这是人类癌症中最常见的扩增区域之一。其过表达会导致中心体扩增、多极纺锤体形成及非整倍体 (Aneuploidy)，从而驱动基因组不稳定性。此外，在神经母细胞瘤中，Aurora A 具有非激酶依赖的特殊功能——稳定癌基因产物 N-Myc。
分子机制：TPX2 介导的时空激活
Aurora A 的活性受到极其严格的时空调控，其核心在于其激活环 (Activation Loop) 的磷酸化和辅助因子的结合。
- 自身磷酸化 (Autophosphorylation)：
在 G2 期晚期，Aurora A 通过 T288 位点的自身磷酸化被初步激活。这种激活需要中心体相关蛋白（如 Ajuba, Cep192）的协助，帮助其募集到底物附近。 - TPX2 的变构激活 (Allosteric Activation)：
这是 Aurora A 功能最重要的开关。TPX2 (Targeting protein for Xklp2) 在核膜破裂后释放，结合 Aurora A 的 N 端催化域。这种结合不仅将 Aurora A 锁定在“活性构象”，防止其被磷酸酶（如 PP1）去磷酸化，还将激酶定位于纺锤体微管上。 - 下游效应：
激活的 Aurora A 磷酸化多种底物：
- PLK1：促进有丝分裂进入。
- NDEL1 / TACC3：促进中心体成熟和微管成核。
- Eg5 (Kinesin-5)：驱动中心体分离，建立双极纺锤体。
Aurora A调控纺锤体组装的机制
临床图谱：癌基因成瘾与耐药
N-Myc 的“保镖”
在神经母细胞瘤中，Aurora A 发挥了一种与其激酶活性无关的特殊功能。它直接与 N-Myc 蛋白结合，形成物理复合物，从而保护 N-Myc 免受 FBW7 介导的泛素化降解。这种机制导致 N-Myc 水平异常升高，驱动肿瘤恶性进展。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床表型 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 / 结直肠癌 | 基因扩增 (20q13) 过表达 |
Aurora A 过量导致中心体数量异常（多于2个），形成多极纺锤体，进而导致染色体分离错误和非整倍体。与不良预后和紫杉醇耐药相关。 |
| 神经母细胞瘤 | N-Myc 稳定化 | Aurora A 的高表达与 N-Myc 扩增往往共存，协同维持肿瘤细胞的干性和增殖，是高危患儿的关键特征。 |
| 卵巢癌 | 基因扩增 | 与较短的无进展生存期 (PFS) 相关，是潜在的治疗靶点。 |
治疗策略：诱导单极纺锤体
抑制 Aurora A 会导致一种特征性的表型：单极纺锤体 (Monopolar Spindle)。由于中心体无法分离，细胞停滞在有丝分裂期，最终发生凋亡（Mitotic Catastrophe）。
- 特异性小分子抑制剂：
Alisertib (MLN8237) 是目前研究最深入的口服 Aurora A 选择性抑制剂。它在淋巴瘤、小细胞肺癌和神经母细胞瘤的临床试验中显示出活性，但单药疗效有限，常需联合化疗。 - 构象破坏剂 (Conformation-disrupting inhibitors)：
针对神经母细胞瘤的新策略。这类药物（如 CD532）不仅抑制激酶活性，还能显著改变 Aurora A 的构象，使其无法结合并稳定 N-Myc，从而诱导 N-Myc 降解，实现“一石二鸟”。 - 联合用药：
Aurora A 抑制剂与紫杉醇 (Paclitaxel) 联用具有协同效应，因为两者都靶向微管动力学和有丝分裂检查点。
学术参考文献与权威点评
[1] Giet R, Prigent C. (1999). Aurora/Ipl1p-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases. Journal of Cell Science. 1999;112(Pt 21):3591-3601.
[学术点评]：早期综述。定义了 Aurora 激酶家族（A, B, C）在有丝分裂中的不同分工，并首次强调了其潜在的致癌性。
[2] Eyers PA, et al. (2003). A novel mechanism for activation of the protein kinase Aurora A. Current Biology. 2003;13(8):691-697.
[学术点评]：机制突破。揭示了 TPX2 结合是 Aurora A 激活的关键步骤，这种非磷酸化的变构激活机制是该激酶特有的特征。
[3] Otto T, et al. (2009). Stabilization of N-Myc is a critical function of Aurora A in human neuroblastoma. Cancer Cell. 2009;15(1):67-78.
[学术点评]：非激酶功能。首次发现 Aurora A 保护 N-Myc 免受降解的机制，为神经母细胞瘤的靶向治疗提供了全新的理论基础。
[4] Manfredi MG, et al. (2011). Characterization of Alisertib (MLN8237), an investigational small-molecule inhibitor of aurora A kinase. Clinical Cancer Research. 2011;17(24):7614-7624.
[学术点评]：药理学。详细描述了 Alisertib 的选择性、作用机制（诱导有丝分裂灾难）及抗肿瘤活性，是该药物临床开发的基石。