AURKA
AURKA（Aurora Kinase A），编码一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞有丝分裂（Mitosis）的关键调节因子。AURKA 主要定位于中心体和纺锤体极，精确控制中心体成熟、分离以及双极纺锤体的组装。在肿瘤学中，AURKA 属于经典的癌基因，其基因扩增或过表达常见于乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌等多种上皮性肿瘤，并与染色体不稳定性（CIN）及不良预后密切相关。特别是在神经母细胞瘤中，AURKA 通过非酶学机制保护 N-Myc 蛋白免受降解，成为该高危儿童肿瘤的核心治疗靶点。
分子机制：有丝分裂的指挥官
Aurora A 激酶的活性受到严格的时空限制，主要在 G2/M 期达到高峰。其功能依赖于与特定激活因子的结合：
- 中心体成熟与分离： 在 G2 期，AURKA 被 Cep192 等蛋白招募至中心体并激活。它通过磷酸化下游底物（如 TACC3, LATS2, NDEL1），促进中心体的成熟和分离，为形成双极纺锤体奠定基础。AURKA 过表达会导致中心体扩增和多极纺锤体，进而引发非整倍体 (Aneuploidy)。
- TPX2 介导的激活： 在有丝分裂中期，微管结合蛋白 TPX2 将 AURKA 定位到纺锤体微管上，并使其保持活性构象，这对于纺锤体的长度控制和稳定性至关重要。
- 保护 N-Myc (非酶学功能)： 在神经母细胞瘤中，AURKA 发挥了一种独特的非激酶功能。它与 N-Myc 蛋白形成物理复合物，阻止 E3 泛素连接酶 FBXW7 对 N-Myc 的识别。这一机制使得原本极不稳定的癌蛋白 N-Myc 能够逃避降解，在细胞内大量积聚。
临床景观：扩增与预后
AURKA 位于 20q13 扩增子，这是人类癌症中最常见的扩增区域之一。
| 肿瘤类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 神经母细胞瘤 | 过表达 / 扩增 | AURKA 高表达与 N-Myc 扩增高度相关，共同定义了高危组。AURKA 抑制剂在此类肿瘤中具有双重疗效：既抑制有丝分裂，又诱导 N-Myc 降解。 |
| 乳腺癌 | 基因扩增 (~15%) | 常见于 ER- 或三阴性乳腺癌。AURKA 过表达与紫杉烷类（Taxanes）药物耐药相关。 |
| 神经内分泌前列腺癌 (NEPC) | 扩增 / 过表达 | 在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）向 NEPC 转化的过程中，AURKA 与 N-Myc 显著上调。抑制 AURKA 可逆转这一表型转化。 |
| 卵巢癌 | 扩增 (~20-40%) | 与较差的无进展生存期（PFS）和对紫杉醇的耐药性相关。 |
治疗策略：打破 N-Myc 联盟与合成致死
针对 AURKA 的药物研发经历了从泛 Aurora 抑制剂到特异性 AURKA 抑制剂的演变。
- 特异性 AURKA 抑制剂：
Alisertib (MLN8237)。
*机制：ATP 竞争性抑制剂。它不仅能阻断 AURKA 的激酶活性导致有丝分裂灾难，还能诱导 AURKA 蛋白构象改变，破坏 AURKA-N-Myc 复合物，从而让 N-Myc 暴露并被降解。这在治疗 N-Myc 驱动的肿瘤（神经母细胞瘤、SCLC、NEPC）中极具潜力。 - 合成致死策略 (RB1 缺失)：
研究表明，RB1 缺失的肿瘤细胞由于有丝分裂检查点缺陷，对 AURKA 抑制剂高度敏感。这为在 SCLC 或 TNBC 中使用 Alisertib 提供了依据。 - 联合治疗：
由于 AURKA 参与纺锤体组装，将其抑制剂与紫杉醇 (Paclitaxel) 等微管毒性药物联用，具有显著的协同效应，目前正在多项实体瘤临床试验中进行评估。
关键关联概念
- 中心体扩增 (Centrosome Amplification)： AURKA 过表达的典型细胞学后果，导致染色体不稳定。
- N-Myc (MYCN)： AURKA 的关键“受保护”对象，神经母细胞瘤的核心驱动子。
- TPX2： AURKA 活性的必要开启者。
- 非整倍体 (Aneuploidy)： 有丝分裂缺陷导致的染色体数目异常，肿瘤进化的动力。
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou H, et al. (1998). Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation. Nature Genetics.
[学术点评]：发现性文献。首次鉴定 STK15 (AURKA) 为位于 20q13 的致癌基因，证明其过表达足以导致中心体异常和细胞转化，建立了中心体缺陷与肿瘤发生的联系。
[2] Otto T, et al. (2009). Stabilization of N-Myc is a critical function of Aurora A in human neuroblastoma. Cancer Cell.
[学术点评]：机制突破。揭示了 AURKA 通过非激酶依赖的方式结合并稳定 N-Myc，免受 FBXW7 介导的降解。这为靶向“不可成药”的 N-Myc 提供了全新的间接策略。
[3] Mossé YP, et al. (2019). Efficacy of Alisertib and Itraconazole in Children with Relapsed/Refractory Neuroblastoma. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：临床验证。在儿童神经母细胞瘤患者中评估了 Alisertib 的疗效，证明了靶向 AURKA-MYCN 轴在临床上的可行性和挑战。
[4] Lens SM, et al. (2010). The case for targeting Aurora kinases as anticancer therapies. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：权威综述。系统总结了 Aurora 激酶家族（A, B, C）在有丝分裂中的不同功能及其作为抗癌靶点的生物学基础。
[5] Beltran H, et al. (2019). Aurora kinase A inhibition reverses the Warburg effect and elicits unique metabolic vulnerabilities in glioblastoma. Nature Communications.
[学术点评]：拓展了 AURKA 的功能认知，发现其还参与调控肿瘤代谢，进一步丰富了其致癌机制的图谱。