Alisertib
Alisertib（代号：MLN8237），是一种口服、高选择性的Aurora A 激酶（AURKA）小分子抑制剂。该药物通过竞争性结合 Aurora A 的 ATP 结合位点，阻断其激酶活性，进而干扰中心体成熟、纺锤体组装及染色体排列，诱导细胞发生有丝分裂灾难并凋亡。在临床转化研究中，Alisertib 不仅被用于血液系统恶性肿瘤的探索，更因其能破坏 神经内分泌前列腺癌 中 N-Myc 与 Aurora A 形成的致癌复合物而备受关注。截至 2025 年，多项临床研究正在评估其在治疗诱导型神经内分泌癌及小细胞肺癌中的联合用药前景。
分子机制：阻断有丝分裂与 N-Myc 稳定链
Alisertib 的药理作用涵盖了对细胞周期动力学的干扰以及对致癌转录因子的表观遗传调节：
- 有丝分裂抑制： Aurora A 激酶定位于中心体和纺锤体极。Alisertib 抑制其活性后，会导致中心体扩增及功能障碍，使细胞无法形成双极纺锤体，诱导细胞停滞在 G2/M 期。
- 破坏 N-Myc/AURKA 复合物： 在 NEPC 和神经母细胞瘤中，N-Myc 蛋白通过结合 Aurora A 来逃避 Fbxw7 介导的蛋白酶体降解。Alisertib 能改变 Aurora A 的构象，促使 N-Myc 释放并被降解，从而逆转神经内分泌表型。
- 诱导非整倍体： 持续的激酶抑制导致染色体分离错误，增加肿瘤细胞的代谢压力，最终触发非 p53 依赖性的细胞死亡。
临床景观：针对侵袭性亚型的探索
| 研究领域 | 关键特征 | 临床研究发现 |
|---|---|---|
| 神经内分泌前列腺癌 (NEPC) | AURKA/MYCN 共同扩增 | II 期研究显示，Alisertib 在具有分子特征定义的 NEPC 患者中表现出临床缓解，部分患者生存期显著延长。 |
| 外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) | 复发/难治性 | 在一项 III 期临床试验中对比了传统化疗，虽然未达主要终点，但在特定亚型中展示了单药活性。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | MYC 驱动型 | 与紫杉醇联合应用在 SCLC 二线治疗中显示出 PFS 获益，尤其是在 MYC 扩增的肿瘤克隆中。 |
应用策略与安全性关注
- 分子分选给药： Alisertib 的疗效高度依赖于肿瘤的分子背景。检测 AURKA 扩增 或 MYCN 表达 是筛选潜在获益人群的关键。
- 联合用药协同： 由于其对有丝分裂的干扰，Alisertib 常与微管稳定性药物（如紫杉醇）或表观遗传药物（如 EZH2 抑制剂）联合，以协同诱导细胞死亡。
- 不良反应管理： 主要毒性包括中性粒细胞减少、脱发、粘膜炎和乏力。需采取周期性给药（如连续 7 天，停 14 天）来降低骨髓抑制风险。
关键关联概念
- AURKA： Alisertib 的直接激酶靶点。
- NEPC： Alisertib 最具潜力的临床应用场景。
- N-Myc： 被 Alisertib 间接靶向的转录因子。
- 中心体扩增： 肿瘤细胞中 Aurora A 过表达导致的典型病理表型。
学术参考文献与权威点评
[1] Beltran H, et al. (2011). Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets. Cancer Discovery.
[学术点评]：该研究奠定了 Alisertib 在 NEPC 治疗中的理论基础，证明了 Aurora A 抑制可以降解 N-Myc 并减缓肿瘤生长。
[2] Beltran H, et al. (2019). A Phase 2 Study of Alisertib in Patients with Neuroendocrine Prostate Cancer. JAMA Oncology.
[学术点评]：临床转化里程碑。尽管全人群获益有限，但研究明确了在 AURKA/MYCN 扩增的特定亚群中 Alisertib 具有显著活性。
[3] Cervantes A, et al. (2012). Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of alisertib, an oral selective Aurora A kinase inhibitor. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：首次系统评估了 Alisertib 在实体瘤中的药代动力学特性及其对中心体磷酸化的抑制作用。