乌帕替尼
乌帕替尼（Upadacitinib），商品名为瑞福（Rinvoq），是一种口服、高选择性的 JAK1 激酶抑制剂。作为第二代 JAK抑制剂 的代表，它通过特异性封锁 JAK1 介导的信号传导，从而拦截包括 IL-6、IFN-gamma 及 IL-2 在内的多种促炎细胞因子路径。乌帕替尼目前已获批用于治疗 类风湿关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎 及克罗恩病等多种自身免疫性疾病。其临床核心优势在于通过对 JAK1 的高度选择性，在维持强效抗炎作用的同时，最大限度地减少了第一代非选择性抑制剂常见的贫血和中性粒细胞减少等副作用。
分子机制：JAK1 亚型的精准阻断
乌帕替尼的药理核心在于其对 Janus 激酶家族中 JAK1 亚型的高度亲和力，通过竞争性结合 ATP 位点抑制其激酶活性：
- 信号级联截断：
乌帕替尼抑制 JAK1 磷酸化，阻止下游 STAT 蛋白的二聚化及核易位。这直接关闭了促炎基因的转录，尤其是对 IL-6（介导关节炎症）和 IFN-gamma（介导皮肤及肠道损伤）的控制最为关键。 - 亚型选择性的临床意义：
第一代抑制剂（如托法替布）由于同时抑制 JAK2，易通过促红细胞生成素受体干扰造血。乌帕替尼对 JAK1 的选择性约为对 JAK2 的 70 倍以上，从而显著降低了贫血风险。 - 代谢特征：
主要经 CYP3A4 代谢，具有稳定的药代动力学曲线，支持缓释制剂每日一次给药。
临床景观：SELECT 系列研究与跨病种表现
乌帕替尼在多种免疫性疾病中展现了极高的缓解率，尤其在“头对头”对比传统生物制剂时表现优异。
| 适应症领域 | 关键研究 / 对照 | 临床价值 (2025) |
|---|---|---|
| 类风湿关节炎 | SELECT-COMPARE vs 阿达木单抗 | 临床缓解率显著高于阿达木单抗，尤其适用于生物制剂应答不佳者。 |
| 特应性皮炎 | Measure Up 系列研究 | 24 小时快速止痒，第 16 周皮损清除率 (EASI 75) 接近 80 ％。 |
| 炎症性肠病 (IBD) | U-ACHIEVE (UC) / U-EXCEL (CD) | 首个获批用于难治性 UC 和 CD 的口服 JAK1 抑制剂，粘膜愈合数据亮眼。 |
治疗策略：多学科协作与安全管理
- 剂量阶梯管理： 针对 特应性皮炎，通常提供 15mg 或 30mg 两种剂量。临床共识建议应根据患者皮损严重程度及风险因素（如年龄 > 65 岁）动态微调。
- 黑框警告与风险识别： 尽管乌帕替尼具有亚型选择性，但 FDA 仍保留了针对所有 JAK 抑制剂的黑框警告，包括严重感染、恶性肿瘤、心血管事件（MACE）和 血栓形成 风险。
- 实验室监测指标： 治疗期间需定期监测 淋巴细胞计数、中性粒细胞、血红蛋白及血脂指标。特别需关注 带状疱疹 的预防，建议高危患者接种灭活疫苗。
关键相关概念
- JAK-STAT： 乌帕替尼作用的基础生化通路。
- JAK1： 乌帕替尼的高亲和力核心激酶节点。
- 阿达木单抗： 乌帕替尼在多个“头对头”研究中的生物制剂对照标杆。
- IL-6受体： 通过 JAK1 传导信号的重要细胞外输入因子。
- 瑞福 (Rinvoq)： 乌帕替尼在全球范围内的商品代号。
学术参考文献与权威点评
[1] Burmester GR, et al. (2018). Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis (SELECT-BEYOND): a double-blind study. The Lancet.
[学术点评]：该研究确立了乌帕替尼在难治性 RA 患者中的卓越地位，为其全球首个适应症的获批奠定了核心基础。
[2] Guttman-Yassky E, et al. (2021). Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1). The Lancet.
[学术点评]：证实了乌帕替尼在皮肤领域的极速止痒效能，彻底改变了重症特应性皮炎的用药范式。
[3] Danese S, et al. (2022). Upadacitinib as induction and maintenance therapy for Crohn's disease (U-EXCEL and U-ENDURE). NEJM.
[学术点评]：针对克罗恩病的关键证据，展示了其在消化道粘膜深度愈合方面的跨学科优势。