IL-6
白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）是一种具有高度多效性的细胞因子，由 T 细胞、B 细胞、单核细胞及内皮细胞在应激或感染状态下分泌。IL-6 在免疫应答、急性期反应、造血调控及组织再生中发挥关键作用。在临床肿瘤学中，IL-6 是介导 CAR-T 治疗中细胞因子释放综合征（CRS）的核心介质，其异常持续激活与慢性炎症及肿瘤免疫逃逸密切相关。
两种截然不同的信号转导模式
IL-6 的生物学复杂性源于其独特的信号转导逻辑，这决定了其功能是“促炎”还是“稳态调节”：
- 经典信号转导（Classic Signaling）： IL-6 结合细胞膜上的 IL-6R。由于 $gp130$ 广泛表达而 IL-6R 仅限少数细胞（如肝细胞、淋巴细胞），此模式主要介导急性期反应和机体稳态。
- 反式信号转导（Trans-Signaling）： IL-6 结合可溶性受体（sIL-6R）形成复合物，该复合物能激活所有表达 $gp130$ 的细胞（包括内皮细胞）。这是导致 **全身性炎症**、血管漏出及 CRS 爆发的主要病理路径。
在 CAR-T 与 CRS 管理中的核心地位
在 CAR-T 细胞回输后，效应细胞与宿主巨噬细胞的交互诱导了 IL-6 的爆发式增长。作为 CRS 分级管理的关键指标，IL-6 的作用表现在：
- 血管损伤： 高水平 IL-6 作用于血管内皮细胞，导致血管通透性急剧增加、血压下降及肺水肿。
- 神经毒性预防： 虽然 IL-6 不是直接的脑部炎症因子，但其驱动的全身炎症可破坏血脑屏障，诱发 ICANS。
- 治疗金标准： 托珠单抗（Anti-IL-6R）通过阻断受体，能迅速逆转由 IL-6 介导的瀑布式炎症反应。
| 特征维度 | 经典通路 (Classic) | 反式通路 (Trans) |
|---|---|---|
| 受体形式 | 膜结合型 IL-6R | 可溶性 sIL-6R |
| 响应细胞 | 肝细胞、部分白细胞 | 内皮细胞、平滑肌等全谱系 |
| 病理效应 | 代谢稳态、基础免疫 | CRS、内毒素休克、慢性炎症 |
学术参考文献与权威点评
[1] Kishimoto T. "IL-6: from its discovery to clinical applications." International Immunology. 2010.
点评：由 IL-6 领域的奠基人撰写，详尽阐述了该分子从实验室克隆到治疗性单抗开发的完整逻辑，是该领域的必读史诗级文献。
[2] Rose-John S. "IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: strategies for the specific blockade of the pro-inflammatory functions of IL-6." Int J Biol Sci. 2012.
点评：该研究明确区分了 IL-6 的促炎（反式）与抑炎（经典）功能，为开发更高特异性的靶向药物提供了坚实的生化基础。