托珠单抗
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托珠单抗
文件:Tocilizumab Mechanism.jpg
托珠单抗作用机制：特异性结合可溶性及膜结合型 IL-6 受体，阻断 IL-6 信号传导通路。
托珠单抗（Tocilizumab，商品名 Actemra / 雅美罗），是一种重组人源化抗 白细胞介素-6 受体 (IL-6R) 单克隆抗体。
在 CAR-T细胞疗法 领域，它是里程碑式的药物。2017 年，FDA 批准其用于治疗 CAR-T 诱导的严重 细胞因子释放综合征 (CRS)。它被临床医生形象地称为免疫风暴的“灭火器”，能在不杀伤 CAR-T 细胞的前提下，迅速阻断炎性级联反应，挽救患者生命。
基本信息
| 中文通用名 | 托珠单抗 |
|---|---|
| 英文通用名 | Tocilizumab |
| 药物类别 | 单克隆抗体 / 免疫抑制剂 |
| 靶点 | IL-6 受体 (sIL-6R 和 mIL-6R) |
| 核心适应症 | 细胞因子释放综合征 (CRS)、类风湿关节炎 (RA)、COVID-19 重症 |
| 给药方式 | 静脉输注 (IV) 或 皮下注射 (SC) |
药理机制
托珠单抗并非直接中和 IL-6 因子本身，而是通过竞争性结合 IL-6 的受体来发挥作用：
- 双重阻断：它不仅能结合细胞表面的膜结合型受体 (mIL-6R)，还能结合血液中的可溶性受体 (sIL-6R)。
- 信号切断：通过占据受体，阻止 IL-6 与受体结合，从而阻断了经典的 IL-6 信号通路及反式信号通路 (Trans-signaling)。
- 阻断正反馈：打破了 CRS 发生过程中“免疫细胞激活 $\rightarrow$ IL-6释放 $\rightarrow$ 进一步激活免疫细胞”的恶性正反馈循环。
在 CAR-T 治疗中的应用
1. CRS 的首选抢救用药
对于 CAR-T细胞疗法 引起的 2级及以上 CRS，托珠单抗是标准一线治疗药物。
- 优势：与皮质类固醇（激素）不同，托珠单抗不抑制 T 细胞的增殖和杀伤功能。因此，它能在控制毒性的同时，保留 CAR-T 的抗肿瘤疗效。
- 用法：通常按体重给药 (8mg/kg)，静脉滴注。若首次给药后临床症状未改善，可追加给药，但最多不超过 4 次。
2. 与 ICANS 的关系（重要警示）
虽然托珠单抗对 CRS 奇效，但对 ICANS (神经毒性) 的作用有限，甚至需慎用：
- 血脑屏障限制：托珠单抗是大分子 IgG1 抗体，难以穿透血脑屏障 (BBB) 进入中枢神经系统。
- 游离 IL-6 升高风险：阻断外周受体后，血清中游离的 IL-6 无法被代谢，浓度可能暂时性升高。这些高浓度的 IL-6 若穿过受损的 BBB 进入脑内，理论上可能加重神经毒性。
- 临床策略：对于单纯的 ICANS（无 CRS），首选皮质类固醇，而非托珠单抗。
其他适应症
除了肿瘤免疫治疗的不良反应管理，托珠单抗也是风湿免疫科和感染科的重要药物：
- 自身免疫性疾病：类风湿关节炎 (RA)、全身型幼年特发性关节炎 (sJIA)、巨细胞动脉炎。
- COVID-19：2021 年获批用于治疗伴有缺氧和全身炎症反应的重症 COVID-19 住院患者（旨在抑制病毒诱发的细胞因子风暴）。
不良反应
- 感染风险：由于抑制了 IL-6 这一关键免疫介质，患者发生细菌、病毒、真菌感染的风险增加。
- 中性粒细胞减少。
- 肝酶升高。
- 胃肠道穿孔（较罕见，多见于憩室炎患者）。
参考文献
- [1] Le RQ, et al. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome. Oncologist. 2018.
- [2] Grupp SA, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013. (首个使用托珠单抗成功救治 CAR-T 患者的经典案例)
- [3] Nishimoto N, Kishimoto T. Interleukin 6: from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006.