基因筛查
基因筛查（Genetic Screening）是指通过生物化学、分子生物学或细胞遗传学手段，对人群或高危个体的 DNA、RNA 或染色体进行检测，以识别与遗传病、肿瘤易感性或药物反应相关的基因变异。在 2025 年的精准医学体系中，基于 高通量测序 (NGS) 的全外显子组 (WES) 和全基因组测序 (WGS) 已成为主流。基因筛查不仅是诊断 戈尔林综合征 等罕见遗传病金标准，还在肿瘤 复发 监测、伴随诊断及 TCR-T 细胞疗法的新抗原预测中发挥决策性作用。
技术机制：从碱基序列到临床洞察
基因筛查的精确性源于湿实验测序与干实验生物信息学分析的高度耦合。
- 文库构建与捕获： 通过杂交捕获技术特异性富集目标区域（如 PTCH1、TP53 等肿瘤相关基因），极大提高了深度测序的信噪比，使其能够检出低至 0.1% 的 复发 早期突变。
- 变构分级解读： 遵循 ACMG 指南将变异分为 5 级（致病、疑似致病、意义不明 VUS、疑似良性、良性）。2025 年，AI 模型已能通过结构建模预测 VUS 是否引起 变构调节 异常。
- 多组学整合： 现代基因筛查不仅关注 DNA 突变，还整合了表观遗传（如 DNA 甲基化）和转录组数据，以更全面地评估 化疗耐药 风险。
临床景观：基因筛查的核心应用分类
| 筛查类别 | 核心检测靶标 | 临床意义 (2025) |
|---|---|---|
| 遗传性肿瘤筛查 | PTCH1, BRCA1/2, TSC1/2 | 诊断 戈尔林综合征 或 LAM；指导高风险家族成员的早期预警。 |
| 肿瘤伴随诊断 | NOTCH1, EGFR, SMO | 筛选 维莫德吉 或 西罗莫司 的受益人群；预判耐药趋势。 |
| 药物基因组学 | CYP2D6, DPYD, TPMT | 优化化疗及靶向药剂量，降低严重药物毒性风险。 |
| 免疫治疗增敏 | HLA 配型, 新抗原预测 | 为 TCR-T 细胞设计提供精确的“导航坐标”。 |
应用策略：基于 AI 的全病程管理
- 风险分层预警： 结合 Smart Doctor 系统，基因筛查结果不再是静态报告。AI 会根据突变位点自动抓取最新的 NCCN/WHO 指南，为 戈尔林综合征 患者制定终身的影像学监测频率。
- 耐药逆转方案： 当筛查检出 SMO D473H 等耐药突变时，系统可建议联用 西罗莫司 或 Pin1 抑制剂，通过阻断替代通路维持疗效。
- 抢先免疫干预： 在 复发 临床症状出现前，通过 ctDNA 筛查捕捉分子水平的微小病灶 (MRD)，实现 TCR-T 疗法的早期介入。
关键关联概念
- ACMG 指南： 基因筛查解读的全球权威准则。
- 液体活检 (ctDNA)： 动态、无创的实时筛查技术，用于监测肿瘤演化。
- Smart Doctor： 整合基因数据与临床决策的 AIThought 核心系统。
- 新抗原 (Neoantigen)： 基因筛查在细胞免疫治疗中的高端应用靶标。
学术参考文献与权威点评
[1] Richards S, et al. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the ACMG and the AMP. Genetics in Medicine.
[基础指南]：该文献确立了全球通用的临床基因变异分类框架。
[2] Henske EP, et al. (2016). Lymphangioleiomyomatosis (LAM). Nature Reviews Disease Primers [Academic Review].
[临床关联]：系统阐述了 TSC1/2 基因筛查在 LAM 鉴别诊断中的绝对价值。
[3] American Society of Clinical Oncology (ASCO). (2025). Clinical Guidelines for Cancer Susceptibility Testing.
[权威点评]：2025 年最新更新，强调了 WGS 在一线肿瘤风险筛查中的应用红线与获益。