维莫德吉
维莫德吉（Vismodegib）是一种口服的小分子 Smoothened (SMO) 抑制剂，是全球首个获批用于治疗 Hedgehog (Hh) 信号通路异常激活导致的肿瘤靶向药。通过特异性结合并阻断 SMO 受体的活性，维莫德吉能够强效抑制下游 GLI 转录因子的激活，从而遏制肿瘤细胞的增殖与存活。根据 2025 年 NCCN 指南，维莫德吉是转移性或局部晚期 基底细胞癌 (BCC) 以及 Gorlin 综合征 伴发多发性 BCC 的标准化一线治疗选择。
分子机制：信号通路的负向阻断
维莫德吉通过精准干预 Hh 通路中的中枢节点 SMO，实现对致癌信号的“物理切断”。
- 特异性结合： 维莫德吉结合于 SMO 受体七次跨膜结构域的胞外结合口袋中。这种结合锁定了 SMO 的构象，使其无法易位至 初级纤毛。
- 转录级联抑制： 随着 SMO 活性的丧失，胞质内的 SUFU 能够持续维持对 GLI 转录因子的抑制，阻止其全长形式入核启动致癌靶基因（如 CCND1, BCL2）。
- 针对遗传缺陷： 在 Gorlin综合征 中，由于 PTCH1 的缺失，Hh 通路处于永久开启状态。维莫德吉作为 SMO 的下游抑制剂，能够有效代偿 PTCH1 的抑癌功能。
临床景观：核心适应症与关键数据
| 适应症分类 | 关键临床研究 | 2025 临床价值点评 |
|---|---|---|
| 转移性 BCC (mBCC) | ERIVANCE 研究 | 客观缓解率 (ORR) 约 48%，为传统手术无法解决的患者提供了生存希望。 |
| 局部晚期 BCC (laBCC) | STEVIE 研究 | 一线推荐。 显著缩小肿瘤体积，避免了毁损性手术及放射损伤。 |
| Gorlin 综合征 | PIVOT 研究 | 显著减少新发 BCC 数量并缩小原有病灶，是系统管理该综合征的基石。 |
治疗策略：耐药管理与不良反应监控
- 常见不良反应： 包括肌肉痉挛（约 70%）、脱发、味觉障碍及体重减轻。推荐采用“间歇给药”方案（如周一至周五服药，周末停药）以提高长期耐受性。
- 耐药突变预警： 长期使用可能诱发 SMO D473H 或 W281C 等结合位点突变。对于此类患者，应考虑切换至二代抑制剂或联合下游通路阻断。
- 严禁放射治疗： 针对 Gorlin 综合征患者，在使用维莫德吉期间及之后应严格避免电离辐射，以防诱发爆发性新发病灶。
- 致畸风险： 具有极强的胚胎毒性。育龄期患者在治疗期间及停药后 24 个月内必须采取严格避孕措施。
关键关联概念
- Smoothened (SMO)： 维莫德吉直接作用的分子靶标。
- GLI 转录因子： Hedgehog 通路下游的最终效应物。
- Gorlin 综合征： 维莫德吉最具临床价值的遗传性应用场景。
- 西罗莫司： 正在研究的潜在联合药，用以抑制绕过 SMO 的非经典通路激活。
学术参考文献与权威点评
[1] Sekulic A, et al. (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：ERIVANCE 研究结果奠定了维莫德吉作为 BCC 靶向治疗首创药物的地位。
[2] Tang JY, et al. (2012). Inhibiting the Hedgehog pathway in patients with the nevoid basal-cell carcinoma syndrome. New England Journal of Medicine (NEJM).
[临床价值]：证明了 SMO 抑制在预防 Gorlin 综合征新发病灶中的卓越效力。
[3] Migden MR, et al. (2025). Updates in systemic therapies for advanced cutaneous malignancies. The Lancet Oncology [Academic Review].
[最新综述]：总结了维莫德吉在 2024-2025 年针对耐药克隆的序贯治疗策略更新。