Gorlin综合征
Gorlin 综合征（Gorlin Syndrome），医学界通称为痣样基底细胞癌综合征（NBCCS），是一种由 PTCH1、PTCH2 或 SUFU 基因生殖系突变引起的多系统累及的常染色体显性遗传病。其核心病理机制是 Hedgehog (Hh) 信号通路的异常激活。临床特征包括多发性基底细胞癌（BCC）、颌骨角化囊肿（OKCs）、掌跖点状凹陷及大脑镰钙化。此外，患者对电离辐射高度敏感，易发生髓母细胞瘤。在 2025 年的肿瘤遗传学共识中，Gorlin 综合征被视为研究 初级纤毛 信号转导与表观遗传驱动肿瘤发生的经典模型。
分子机制：Hedgehog 通路的“制动消失”
Gorlin 综合征的分子本质是 Hedgehog (Hh) 信号通路负反馈调节的崩溃。
- PTCH1 的抑癌功能： 正常生理下，PTCH1 受体定位于 初级纤毛 的基部，通过限制胆固醇类分子的跨膜分布来抑制 Smoothened (SMO) 的活性。
- “双打击”假说： 患者遗传了一个 PTCH1 突变等位基因（生殖系突变），在环境因素（如紫外线）影响下，另一个等位基因发生失活（体细胞突变），导致 SMO 彻底脱离制约。
- 下游级联： 活化的 SMO 易位至纤毛顶端，诱导 GLI 转录因子入核，开启 Bcl-2、Myc 和 Cyclin D1 等致癌程序，驱动基底细胞癌和髓母细胞瘤的发生。
临床景观：诊断标准与多系统受累 (2025)
| 分类指标 | 核心症状特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 主要指标 (Major) | 多发 BCC（>2个）；颌骨角化囊肿；掌跖点状凹陷；大脑镰钙化。 | 满足 2 项主要指标即可高度确诊。 |
| 次要指标 (Minor) | 髓母细胞瘤；巨头畸形；肋骨分叉或融合；卵巢纤维瘤。 | 满足 1 项主要 + 2 项次要指标亦可确诊。 |
| 放射敏感性 | 电离辐射诱发成百上千个新发 BCC。 | 禁忌证： 严禁放疗，以免加重病情。 |
治疗策略：信号阻断与全周期管理
- SMO 抑制剂（维莫德吉）： 专门针对 Gorlin 患者的 BCC 具有显著疗效。但由于生殖系突变长期存在，药物减量或停药后易 复发，且需注意肌肉痉挛及脱发等副作用。
- 局部干预方案： 包括 Mohs 微创手术、光动力疗法（PDT）及局部涂布咪喹莫特。目的是最大限度保留外观功能。
- 精准预防监测： 建议患者自幼儿期起每 6 个月进行一次皮肤检查；对 SUFU 突变者需在 3 岁前每 3 个月进行头颅 MRI 监测以筛查髓母细胞瘤。
- 前沿探索： 研究正在评估 TCR-T 细胞针对 Hh 驱动蛋白异常表达的特异性杀伤潜力。
关键关联概念
- PTCH1： Gorlin 综合征最核心的抑癌基因。
- Smoothened： Hh 通路的“点火”开关，维莫德吉的直接靶点。
- 初级纤毛： 信号转导受阻的物理器室。
- 髓母细胞瘤： Gorlin 综合征中最严重的儿童期神经系统并发症。
学术参考文献与权威点评
[1] Gorlin RJ. (2004). Nevoid basal cell carcinoma (Gorlin) syndrome. Genetics in Medicine.
[经典文献]：由该病命名者撰写的综合性综述，定义了诊断标准的金框架。
[2] Evans DG, et al. (1993). The Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome: Epidemiology and Genetics. Journal of Medical Genetics.
[流行病学研究]：首次在大规模人群中确立了 PTCH1 突变频率与临床表现的相关性。
[3] BCC Clinical Practice Guidelines (NCCN, 2025). Management of Inherited BCC Syndromes.
[最新共识]：更新了针对 NBCCS 患者使用 SMO 抑制剂的长程随访方案及放射暴露红线。