小儿肝豆状核变性
小儿肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。多发生于10～25岁，可早至3岁或迟至50岁以后发病。其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，引起一系列临床症状。近年来，对本病的研究都取得很大进展。现已证明，本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道，在早期诊断、早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。
小儿肝豆状核变性的病因
(一)发病原因
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病。致病基因定位于第13号染色体长臂远端。
(二)发病机制
1、中医发病机制
本病的主要病机为先天禀赋不足导致铜毒内聚，诸证皆因之而起。肾阴(精)素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤、拘急僵直;肾阴(精)不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂;火灼肝胆则胆热液泄，发为黄疸;肝胆湿热久蕴，肝络瘀热互结，积聚成痞积;积聚日久，经隧不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为膨胀;肝失条达，肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内生，上泛阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清;郁毒循肝脉上注于目，角膜呈色素之环;肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折诸症。一言以蔽之，皆缘先天禀赋不足，肾中阴精匮乏所致。
2、西医发病机制：缺陷基因定位于染色体13q14、3，基因产物为P型铜转运ATP酶。基本的生化病变是铜排泄障碍，引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每天约为1～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin)，再进入血液循环。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L(20～40mg/dl)，2个月以下婴儿略低。体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微。
肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：①胆汁排铜明显减少，间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%～40%;②铜与铜蓝蛋白的结合率下降。由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一，既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷。进一步研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低，减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降，而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜，也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中。过量的铜对组织有毒性作用，破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤。此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。
3、病理改变
(1)肝脏：肝硬化，亚急性黄色肝萎缩。电镜下可见肝细胞内线粒体异常。
(2)脑：病变主要在基底节，壳核尤甚。大脑皮质、丘脑、红核、黑质、脑桥均可受累。
小儿肝豆状核变性的症状
本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：
第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞内，与金属硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白质结合。
第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平。一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程;少数病人进展较快，可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血。
第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平，出现相应症候。
小儿肝豆状核变性多发生于10～25岁，可早至3岁或迟至50岁以后发病。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，在大年龄组以神经症状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、骨骼改变、肾脏损害、肌肉痛、皮肤色素沉着为首发症状。
1、肝损害：不同年龄的患者均可能会发生肝损害，但发病年龄愈小，出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易疲劳、胃口差、没有食欲、发热等;以后可渐出现肝区疼痛、肝大、黄疸、脾大、肝硬化等。这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。
肝区：肝脏位于人体的右上腹，上缘位于右锁骨中线第五肋，下缘位于右锁骨中线，与右肋弓保持一致。大概就是右乳下方4-5厘米左右。当肝脏有病时，肝脏肿胀，甚至超过右肋骨下缘，就是所说的病理性肝肿大。
2、神经症状：主要是锥体外系症状，常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、手足徐动、肌张力不全、语言含混，语速缓慢、吞咽困难、流涎、步态异常、共济失调等。可出现大脑皮质或丘脑受累的症状，如锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压等。
3、精神症状：主要有情感淡漠、抑郁、强哭强笑、动作及行为异常。少数病人有妄想、幻觉及人格改变。当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。
4、眼部症状：角膜色素环(K-F环)系铜沉积于角膜后弹力层所致，呈金棕色、棕绿色、棕灰色或金黄色，早期需借助裂隙灯始能发现。角膜K-F环是诊断本病的重要依据。
5、肾脏症状：近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出现Fanconi综合征。尿常规可以检查到糖尿、氨基酸、蛋白分子、血分子。
6、其他症状：少数患者可出现血液系统、骨骼系统及皮肤等处的受累，发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形等。
肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查。如有阳性家族史则诊断更易确立。儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能：
1、原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神、行为异常。
2、原因不明的肝病。
3、原因不明的急性溶血危象。
4、原因不明的肾小管功能不全或骨骼改变。
怀疑本病时应首先检查角膜K-F环及上述实验室检查，多数能够确诊。仍不能确诊者必要时可行放射性铜测定及肝活检测肝组织铜含量。如为阳性则有助于诊断。
小儿肝豆状核变性的诊断
小儿肝豆状核变性的检查化验
一、实验室检查
1、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶活性测定：血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据。但铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、某些吸收不良综合征、失蛋白性肠病、Menkes病等。肝豆状核变性患者如同时合并严重的肝功能衰竭，其血清铜蓝蛋白值可正常。遇此情况应综合分析其他指标。
血清铜氧化酶活性的强弱与血清铜蓝蛋白含量的多少成正比。故其活性测定可间接反映血清铜蓝蛋白含量。
2、体内铜含量测定
(1)血清铜，常低于正常，正常人血清铜14、13～20、41(μmol.L)90～130(μg.dl)，本症患者多在4、71～14、13μmol/L(30～90μg/dl)。有些病人由于血浆铜蓝蛋白不太低或正常，而直接反应铜(与白蛋白结合铜)增加而致血清铜正常或升高。
(2)尿铜，高尿铜是本症的显著生化异常之一，正常人尿铜在50μg/d以下。本症患者治疗前尿铜多在100μg/d以上。
二、辅助检查
脑CT及MRI检查：CT扫描对本症诊断有很大价值。一半以上的无症状患者或肝型患者显示有脑室扩大、皮质或脑干萎缩、基底节低密度区等异常。MRI能敏感地反映本症基底节典型部位的病变，临床好转和暂时恶化可伴有异常信号强度的相应改变。
1、对38例HLD的肝脏进行声像图检查，发现有其特殊的声像图，并将肝实质的声像图按肝脏损害的不同程度依次分为光点闪烁型、岩层征型、树枝状光带型和结节型，对HLD具有特征性诊断价值。对尚未出现神经症状的HLD肝硬变者(结节型)与慢性肝炎肝硬变者有鉴别价值。
2、B型超声更可脾脏的大小、形态。可显示胆结石、肾结石、肾钙质沉着。食管钡剂造影摄片，脾门静脉造影或动脉造影可对疑有门脉高压临床表现的HLD患者进一步确诊，有助于治疗方案的制订。
3、骨关节X线检查在HLD诊断上的意义：(1)可骨关节受累，是一潜伏性损害。骨关节X线改变是本病潜在的诊断指标。临床上难以确诊病例，不管有无骨关节症状，都可利用该检查帮助诊断。(2)在儿童、少年期出现不明原因的病理性骨折或X线照片发现腕、膝关节异常，要考虑到患HLD的可能性。(3)通过先证者做家系调查时可做为判断是否为症状前或症状早期患者的辅助方法。
无症状的HLD及无脑症状的肝型HLD患者颅脑CT扫描以脑萎缩为多见，而脑型HLD则以基底节区对称性低密度影为特征。因此，CT扫描对不典型的潜伏型、肝型及脑型HLD患者都有辅助诊断价值，但HLD的CT改变无特异性，如果CT扫描发现上述异常，应行裂隙灯及铜代谢检查，并结合其他临床资料综合判断。
HLD脑部MRI检查，可显示出比CT更为清晰的颅内异常表现，临床意义与CT扫描相似。侵犯基底节神经核团时均表现为双侧对称性，且为豆状核、尾状核头部的大部分受累，而丘脑则为局部受累。脑干病灶则以桥脑和中脑病变为主，少见小脑病灶。因而，对称性基底节异常信号同时伴有脑干病灶是HLD的影像特征之一。HLD脑白质内病变具有以下特征：①分布在额叶或顶叶皮层下白质内;②发生在病程较长者;③常伴有癫痫;④在青霉胺治疗期间症状加重;⑤上述影像异常在治疗后无改变。
三、主要诊断条件：
1、K-F角膜色素环。
2、血清铜蓝蛋白(CP)<200mg/L或血清铜氧化酶<0.2活力单位
3、肝铜含量>250ug/g(干重)
4、24h尿铜排泄量>100ug。
5、64Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。
小儿肝豆状核变性的鉴别诊断
血铜蓝蛋白减低也可见于肾病综合征、蛋白缺乏性营养不良、吸收不良综合征、慢性肝炎等;尿铜增加除见于本病外，还见于胆道梗阻和肾病综合征，应注意鉴别。如果不能确诊，可考虑做肝穿刺测定肝铜定量，或做核素检查，以明确鉴别诊断。
主要诊断条件
1、K-F角膜色素环。
2、血清铜蓝蛋白(CP)<200mg/L或血清铜氧化酶<0.2活力单位
3、肝铜含量>250ug/g(干重)
4、24h尿铜排泄量>100ug。
5、64Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。
小儿肝豆状核变性的并发症
脾大、肝硬化、锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压、肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿，可出现Fanconi综合征、发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形。可致严重肝功能衰竭，在数周内死亡，可并发溶血性贫血和失血性贫血，脾功能亢进性贫血等。
肝豆状核变性患者免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难、饮水返呛等，特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难、易跌倒而出现骨折。
肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管胃低静脉曲张者，易出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克;少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等;亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。上述种种并发症往往加重病情，严重影响了治疗效果，使患者住院时间延长，如不及时、准确的处理，部分患者预后较无并发症的患者差。
小儿肝豆状核变性的预防和治疗方法
是否为缺陷基因携带者可检出本症杂合子，以便做遗传咨询；本病产前诊断已有可能，必要时可终止妊娠。
小儿肝豆状核变性的中医治疗
在30多年的研究期间，肝豆汤(片)共治疗HLD患者近3000例，观察表明其对为临床症状有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明 该方具有显著的尿及胆汁排铜作用;在长期的临床实践中逐步发现HLD患者除多数存在热象以外，尚有其它中医证型。为此，拟订了肝豆汤(片)II号，临床获得良疗效，为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。
小儿肝豆状核变性的西医治疗
(一)治疗
1、驱铜治疗：主要使用螯合剂。
(1)青霉胺：为含巯基的氨基酸，是一种强效的金属络合剂，可螯合铜自尿排出。剂量每天为20～30mg/kg。症状明显改善后可逐渐减量并定期监测肝功能、血铜、尿铜，症状复发者应恢复原量。一般需终身服药。副作用有：
③自身免疫性疾病，如类风湿、红斑狼疮、重症肌无力、淋巴瘤等。
④维生素B6缺乏。大约10%患者不能耐受该药。
(2)二巯丙醇：青霉胺不能耐受者可以选用。每天2、5～5mg/kg，分～2次肌注。每1～2周为一疗程，停药1～2周可重复治疗。疗效较差。
(3)二巯丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍;②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。
(4)二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。
(5)D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为：尿排铜增加达24、4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：(1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应;(2)长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管中国外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。因此，倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。
(6)依地酸二钠钙(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：(1)因与锌、铁络合远高于铜;(2)连续使用，尿排铜作用渐减弱;(3)长期大剂量应用，可引起肾脏损害;(4)排锌、铁远高于排铜。
(7)三乙烯羟化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。
(8)锌制剂多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。对49例HLD口服硫酸锌治疗，36例于治疗3周后尿铜明显增高;1989年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌，均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。
2、锌剂阻止铜在肠道的吸收并促进铜的排泄。常用硫酸锌或醋酸锌口服。疗效肯定，副作用轻微。近年来日益受到重视。硫酸锌剂量一般为135～600mg/d。分3次服。醋酸锌每次量为25mg元素锌，4次/d。
3、对症治疗：根据神经精神方面的不同症状可选用苯海索(安坦)、左旋多巴、安定类或抗精神病药物等。
(二)预后
取决于诊断及治疗是否及时。早期诊断，及时而正确的治疗是改善预后的关键。早期治疗尤其在症状前即开始治疗，则绝大多数预后良好。否则预后不良。
小儿肝豆状核变性吃什么好？
低铜饮食每日食物中含铜量不应>1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。
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