抗凋亡
抗凋亡（Anti-apoptosis）是指细胞通过多种分子机制抑制程序性细胞死亡（凋亡）信号传导的过程。作为维持组织稳态的关键生理机制，抗凋亡在胚胎发育及免疫应答中至关重要；但在病理状态下，抗凋亡能力的异常增强是恶性肿瘤逃避机体清除、导致多药耐药（MDR）的核心因素。在细胞治疗中，通过基因工程手段赋予效应细胞抗凋亡能力，是延长其体内驻留时间及抗肿瘤效力的重要策略。
抗凋亡的主要分子路径
细胞通过内源性与外源性两条路径抑制凋亡级联：
- 线粒体保护（内源性）： 抗凋亡蛋白如 **Bcl-2** 和 Bcl-xL 结合并中和促凋亡蛋白（如 Bax/Bak），防止线粒体外膜穿透（MOMP）及细胞色素c释放，从而封堵 Caspase 的激活。
- 凋亡蛋白抑制因子 (IAPs)： 如 Survivin 和 XIAP，可直接结合并抑制 Caspase-3、7、9 的酶活性，形成抗凋亡的最后防线。
- 生存通路调控： **PI3K/Akt 通路** 被激活后可磷酸化抑制促凋亡因子 Bad，而 **NF-κB 通路** 则驱动多种抗凋亡基因的转录。
在肿瘤耐药与治疗中的双向价值
1. 肿瘤细胞的生存堡垒
恶性肿瘤常通过获得性基因扩增（如 B 细胞淋巴瘤中的 Bcl-2 易位）建立抗凋亡优势。这使得细胞即使在 DNA 受损或处于营养缺乏的环境中也能规避死亡信号，导致常规化疗失效。
2. 细胞治疗产品的性能强化
在 CAR-T 设计中，通过过表达 Bcl-2 或敲除促凋亡基因，可以显著增强效应细胞在肿瘤微环境（TME）中的抵抗力，减少因代谢压力或慢性刺激导致的细胞凋亡，从而提升体内扩增倍数及抗肿瘤持久性。
| 分子类别 | 核心成员 | 功能机制 |
|---|---|---|
| 抗凋亡 Bcl-2 家族 | Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 | 封堵线粒体孔道，阻止细胞色素c释放。 |
| IAP 家族 | XIAP, Survivin | 直接灭活已激活的 Caspases。 |
| 信号通路轴 | Akt, NF-κB, JAK-STAT | 通过磷酸化或转录上调生存因子。 |
靶向策略与转化研究
现代精准医学致力于打破这种生存平衡：
- BH3 类似物： 维奈克拉作为高选择性 Bcl-2 抑制剂，通过模拟 BH3 结构域竞争性结合抗凋亡蛋白，释放促凋亡信号，已在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中取得重大成功。
- PROTAC 与降解： 针对 Mcl-1 等半衰期短但极具耐药性的抗凋亡蛋白，靶向蛋白降解技术正处于临床转化前沿。
- 合成致死： 探索抗凋亡通路与其他致癌突变（如 KRAS）之间的合成致死效应，开发联合用药方案。
[1] Hanahan D, Weinberg RA. "Hallmarks of cancer: the next generation." Cell. 2011. (点评：将“逃避细胞死亡”定义为癌症的六大标志之一，确立了抗凋亡研究的底层地位。)
[2] Czabotar PE, et al. "Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy." Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2014. (点评：系统论述了 Bcl-2 家族的结构基础及其作为治疗靶点的精准控制逻辑。)
[3] Roberts AW, et al. "Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia." New England Journal of Medicine. 2016. (点评：临床里程碑研究，验证了针对特定抗凋亡靶点实现精准肿瘤杀伤的可行性。)