NF-κB

核因子-κB (NF-κB)

240px NF-κB p50/p65 异源二聚体结合 DNA 示意图
英文全称	Nuclear Factor kappa-B
蛋白质类型	转录因子复合体
SASP 角色	核心转录驱动者 (Master Regulator)
激活信号	DNA 损伤、细胞因子、ROS
下游靶基因	IL-6、IL-8、BCL-2
临床干预	Senomorphics、抗炎治疗

NF-κB（全称：核因子-κB，英文：Nuclear Factor kappa-B），是一类在几乎所有动物细胞中广泛表达的蛋白质复合体，负责调控 DNA 的转录、细胞因子的产生以及细胞的存活。

在肿瘤学与衰老生物学领域，NF-κB 被公认为衰老相关分泌表型 (SASP) 的“总调度站”。它通过感应细胞内外的应激信号（如 DNA 损伤反应），驱动一系列促炎因子的转录，从而重塑肿瘤微环境。由于其在维持衰老细胞促炎特性中的核心作用，针对 NF-κB 的抑制已成为开发衰老调节药物 (Senomorphics) 的首要策略。

在 SASP 调控中的主导机制

NF-κB 对 SASP 的调控并非单一的转录行为，而是一个多层次的信号放大过程：

1. 核心转录驱动：在细胞发生衰老后，cGAS-STING 或 DNA 损伤信号会激活 IKK 激酶复合体，导致抑制蛋白 IκB 磷酸化并降解。随后，NF-κB（主要是 p65/p50 二聚体）转位入核，直接结合于 IL-6 和 IL-8 等基因的启动子区。
2. 自分泌反馈环路：NF-κB 诱导产生的 IL-1α 等因子可以反过来作用于细胞表面的受体，进一步激活 NF-κB 活性。这种“正反馈”机制确保了即使在初始应激信号消失后，细胞仍能持续维持 SASP 的分泌状态。
3. 与 p53 的拮抗与平衡：在肿瘤发展的早期，p53 倾向于限制 NF-κB 的促炎活性；然而在晚期肿瘤或 p53 功能缺失的环境下，NF-κB 的活性会失去约束，驱动具有强烈侵袭性的 SASP 产生。

临床干预与 Senomorphics 策略

针对 NF-κB 的过度激活，临床前瞻性研究正聚焦于通过“静默”而非“杀伤”的方式来改善组织微环境。

针对 NF-κB 的衰老调节策略

干预途径	代表性药物/机制	预期临床效果
IKK 抑制剂	BMS-345541 等小分子	直接阻断 NF-κB 入核，显著下调多种 SASP 成分。
代谢重编程	二甲双胍 (Metformin)	通过激活 AMPK 间接抑制 NF-κB，减轻炎性衰老。
天然产物调节	姜黄素、白藜芦醇	调节氧化应激，弱化 NF-κB 的慢性激活。

临床价值与挑战

尽管 NF-κB 是极具潜力的靶点，但由于其在正常免疫功能（如抗感染反应）中也扮演关键角色，全身性、长期抑制 NF-κB 可能会导致严重的免疫抑制副作用。因此，2025 年的研究重点在于开发**肿瘤组织特异性**或**衰老细胞特异性**的 NF-κB 调控手段，如利用 ADC 技术将抑制剂精准递送至高表达 uPAR 的衰老细胞。

参见

• SASP
• 肿瘤衰老
• Senomorphics
• JAK-STAT信号通路

参考文献

分子生物学 · 信号转导导航

关键亚基： p65 (RelA) · p50 · c-Rel · IκB
激活通路： 经典通路 (Canonical) · 非经典通路 · cGAS-STING
生物学功能： 免疫反应 · 抗凋亡 · SASP调控 · 炎症反应