普纳替尼
来自医学百科
| 普纳替尼 (Ponatinib) | |
|---|---|
| 220px 普纳替尼化学结构式 | |
| 药物类型 | 第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) |
| 商品名 | Iclusig |
| 研发公司 | 阿里亚德 (Ariad) / 武田药品 (Takeda) |
| 给药途径 | 口服 |
| 化学式 | C29H22F3N5O |
| 摩尔质量 | 532.56 g·mol−1 |
| 关键靶点 | BCR-ABL (含T315I突变), VEGFR, FGFR, SRC |
| 适应症 | 慢性粒细胞白血病 (CML) Ph+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL) |
| 严重副作用 | 动脉血栓栓塞, 肝毒性, 心力衰竭 |
| CAS号 | 943319-70-8 |
普纳替尼（English: Ponatinib，商品名：Iclusig），是一种口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它被称为“泛BCR-ABL抑制剂”（Pan-BCR-ABL inhibitor），是目前唯一能有效克服T315I突变的上市药物。
该药物主要用于治疗对第一代（伊马替尼）和第二代TKI（达沙替尼、尼洛替尼）均耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者。
研发背景与机制
在CML的治疗中，激酶结构域的T315I突变（第315位的苏氨酸突变为异亮氨酸）被称为“守门员突变”（Gatekeeper mutation）。由于异亮氨酸侧链的空间位阻效应，它阻止了伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼进入ATP结合位点，导致严重的耐药性。
- 结构设计：普纳替尼通过基于结构的药物设计（Structure-based drug design），在分子结构中引入了一个碳-碳三键（炔键）连接链。这种线性结构巧妙地避开了T315I突变产生的空间位阻，使其能够紧密结合突变后的激酶[1]。
- 多靶点：除了BCR-ABL，普纳替尼还抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、SRC等激酶。
临床应用
基于关键的PACE II期临床试验结果，普纳替尼获批上市。
- 适应症：
- 携带T315I突变的CML（慢性期、加速期或急变期）或Ph+ ALL患者。这是该药最核心的应用场景。
- 对所有其他现有TKI（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼）均不耐受或无效的CML/Ph+ ALL患者。
安全性与黑框警告
普纳替尼虽然疗效显著，但其安全性问题（特别是心血管风险）备受关注。
- 动脉闭塞事件 (AOE)：这是最严重的副作用。临床试验显示，高剂量的普纳替尼会显著增加动脉血栓（如心脏病发作、中风、肢体缺血）的风险。这导致该药曾短暂被FDA暂停销售，后在增加黑框警告和修改剂量策略后恢复[2]。
- 其他副作用：高血压、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭。
- 剂量优化：为了平衡疗效与风险，目前的治疗策略通常建议在患者达到主要细胞遗传学反应（MCyR）后，考虑降低剂量（如从 45mg/日 降至 15mg/日）。
参见
参考文献
- ↑ O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL kinase inhibitor with potent activity against drug-resistant mutants and T315I-mutant cells. Cancer Cell. 2009;16(5):401-412.
- ↑ Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018;132(4):393-404.