曲美他嗪
【中文名称】： 曲美他嗪
【简写拼音】： QMTA
【英文名称】： Trimetazidine
【所属类别】： 防治心绞痛药
【别名】 三甲氧苄嗪;心康宁 ,万爽力， 冠脉舒，VASTAREL，IDAPTAN，VASTAZIN
【外文名】Trimetazidine , Vastarel, Vasorel
【适应症】 临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗塞等。对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。
【功用作用】
为作用较强的抗心绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时能减低心脏工作负荷。降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。尚能增加对强心甙的耐受性。
临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等。对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。
【用量用法】
口服：每次～6mg，1日3次，饭后服；总剂量每日不超过18mg。常用维持量为每次mg，1日3次。
静脉注射：8～20mg／次，加于25％葡萄糖注射液20ml中。静脉滴注：8～20mg，加于5％葡萄糖液500ml中。
【不良反应】
罕见胃肠道不适(恶心，呕吐)；极罕见帕金森症状，如震颤，强直和运动不能，停药后可恢复；个别可有头晕、食欲不振、皮疹等；由于辅料中有日落黄FCF S(E110)及胭脂红A(E124)成份，可能会发生过敏反应；三个月后评价治疗效果，若无治疗作用可停药。
【注意事项】
1、此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）。
2、新近心肌梗塞病人忌用。
3、低充盈压的急性心肌梗死、主动脉和/或二尖瓣狭窄、体位性低血压、颅内压增高者慎用。不应突然停止用药，以避免反跳现象。
【禁忌】对药品任一组份过敏者禁用。哺乳期通常不推荐使用。帕金森病、帕金森综合征、震颤、不宁腿综合征以及其他相关的运动障碍者”禁用。
【规格】 片剂：每片2mg。 针剂：每支4mg。
概述
三甲氧苄嗪（又称心康宁、曲美他嗪，Trimetazidine简写为TMZ）用于心绞痛的治疗已有三十余年的历史，与其它抗心绞痛药物相比，TMZ不引起或引起最小的血流动力学改变，但对缺血心肌有明显的保护作用。为作用较强的抗心绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，作用持续时间较长。
药理毒理
曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。
曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积；抑制细胞内pH值和ATP的降低；减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。
曲美他嗪能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生；能减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。尚能增加对强心甙的耐受性。临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等。对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。
作用机制
研究表明TMZ对缺血心肌的保护作用，主要是在细胞水平发挥抗心肌缺血的功能而无负性肌力不影响冠脉血流等血流动力学特点；提供代谢性心肌保护作用，其主要途径是通过降低游离脂肪酸的氧化速率，更有效的控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，维持缺血心肌细胞的能量代谢，维持心肌细胞的收缩功能；降低细胞内Na+、Ca2+超载，减少心肌细胞内H+的聚集，减轻细胞内酸中毒；减少氧自由基的生成；促进游离脂肪酸更多地合成磷脂而参与细胞膜的构建，保护细胞膜；影响心肌细胞的动作电位以及类似于局麻药的作用，而在细胞水平发挥作用，是一种细胞保护剂。
药理学特点
TMZ为白色结晶或结晶状粉末，味苦，极易溶于水，难溶于乙醇，几乎不溶于乙醚，苯和丙酮。具有对抗肾上腺素和去甲肾上腺素的加压作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量和周围循环血量，促进心肌代谢与能量产生，能降低心脏工作负荷与心肌氧耗，改善心肌氧的供需平衡。药代动力学研究表明：本药在体内吸收很快，半衰期相对较短（t1/2=6.0±1.4h）,TMZ浓度可在24小时内稳定，且在给药期间（15天）浓度可维持相对不变。
TMZ对代谢的影响
葡萄糖
缺血时有氧代谢减慢，无氧代谢加快，冠脉血流减慢时，心肌对葡萄糖、脂肪酸的摄取增加，在体的缓慢的轻度缺血，葡萄糖代谢的上调仅限于胞液途径，而脂肪酸仍是主要的能量代谢底物来源。在重度缺血时，脂肪酸的代谢明显受抑而葡萄糖的摄取占主导地位，葡萄糖、乳酸盐、丙酮酸盐均为心肌重要的能量代谢底物，而脂肪酸、酮体为非重要的代谢底物，葡萄糖对维持细胞的某些功能是必需的。研究发现TMZ对葡萄糖的代谢有明显的影响，可使葡萄糖的摄取明显增加且这种增加与冠脉血流有关。缺血时葡萄糖转位到了内质网膜，在缺血时糖原的快速降解可因此期葡萄糖摄取的增加而阻止储存糖原的快速耗竭。动物与临床的研究表明在缺血再灌注时给以葡萄糖，胰岛素K+可提高缺血赖受性与心肌收缩功能，这可能是因为糖酵解可作为一种缓冲机制起作用，有助于防止缺血再灌注转换期有过多氧化底物时仅由氧化磷酸化产生的去能化,也可能是因为此期仅由氧化磷酸化产生的 ATP是不足以维持心脏代谢与功能恢复的。TMZ可抑制豚鼠心室肌细胞Na+-K+ATP酶的活性，明显提高离体灌注鼠心急性严重缺血后心肌细胞ATP水平。长时间低温保存的鼠心在灌注液中加入TMZ可产生明显的保护作用，这与TMZ保存糖原，增加ATP/Pi比值，ATP消耗明显减少有关，缺血前能量耗竭降低有助于增加离体鼠心、兔心对缺血的赖受性。TMZ可使细胞代谢开关预先处于一种准备接受低氧刺激的应急状态，使细胞合成ATP时的耗能降低，因而在缺血再灌注损伤时高能磷酸盐的耗竭降低，保护心肌细胞，这就是有关TMZ 的代谢开关转换假说。
脂类
TMZ被认为是一种脂肪酸氧化抑制剂，可刺激线粒体Ca2+的转移，脱氢酶的活性与Krebs循环的通道，进而增加线粒体ATP的合成。增加ATP合成的底物有助于ATP的合成，改善缺血后心功能。
缺血再灌时心功能的改变与脂代谢改变引起的生化改变有关，这种生化改变不仅影响脂类的能量代谢，也可影响膜的完整性，TMZ治疗四周后的鼠心脏磷脂的脂肪酸的构成发生明显的改变：亚油酸的浓度下降，代之以18：O和18：ω1 9脂肪酸的升高。交感肾上腺素能亦可引起亚油酸浓度的下降，这与TMZ直接参与心肌细胞的脂质代谢有关，亚油酸为心脏脂质的主要成分，亦为线粒体膜的主要成分。TMZ的上述效应在血小板中亦可看到，TMZ对红细胞磷脂的脂肪酸在分子水平上的一种效应所致。TMZ可增加心肌细胞磷脂总量，心脏磷脂的合成有多条TMZ可有不同效应的途径，磷脂酰肌醇的生物合成途径不同于磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱的合成，磷脂酸通过三磷酸胞苷(CTP)-磷脂酸-胞苷酸转移酶激活为二磷酸胞苷-二酰基甘油，磷脂酰肌醇合成酶的作用是通过肌醇把部分磷酸胞苷合成为磷脂酰肌醇，这一途径中，CDP—二酰基甘油是心脏脂质和磷脂酰肌醇合成的共同中间产物，在TMZ作用下，合成磷脂酰肌醇的两个主要底物—肌醇和甘油明显增加了，这表明磷脂酰肌醇合成增加TMZ强烈刺激作用的结果，使这两种底物在胞内的利用改变所致，而非对肌醇摄取增加所致，心脏中磷脂酰乙醇胺的合成主要是通过CDP—乙醇胺途径，乙醇胺通过乙醇胺激酶转变为磷酸乙醇胺，在由CDP—磷酸乙醇胺胞苷酸转位酶作用于1、2—二酰基甘油和CDP—乙醇胺所致，磷脂酰胆碱的生物合成途径与磷脂酰乙醇胺相似，但有特殊酶起作用， TMZ可激活磷脂酰乙醇胺的合成（以乙醇胺和甘油作底物），增加磷脂酰乙醇胺的合成，TMZ对磷脂酰胆碱作用于对磷脂酰乙醇胺的作用相似，但TMZ可明显增加合成磷脂酰胆碱的甘油的量，TMZ 对胆碱并无此作用，这与胆碱可能通过特殊载体摄取有关，在TMZ作用下，胆碱的摄取比乙醇胺的摄取要少，这可能与胆碱的磷酸化比乙醇胺、甘油的摄取要慢有关，这可解释TMZ在心脏磷脂酰胆碱合成的减少。
TMZ对心肌的保护作用
目前认为TMZ是一种细胞保护剂，在细胞水平发挥保护作用。细胞保护剂有严格的概念，是指一种药物或介入方法能在细胞水平发挥抗心肌缺血的作用，不影响冠脉循环，不引起或引起最小的血流动力学变化。
心肌细胞动作电位与抗心律失常
在生理条件下，TMZ可引起动作电位平台期的下移，为TMZ对Ca2+通透性下降的结果。TMZ可降低钙离子电流的最大振幅，阻止慢钙电流，降低细胞内钙离子的浓度。TMZ可使动作电位的最大上生速率减慢，表明TMZ对快钠内流电流有阻滞作用。在离体鼠心高浓度的TMZ可产生负性变时性效用，在培养鼠心肌细胞中亦可观察到同样的效应。后者的效应可能为钙离子拮抗剂所致，因为在培养基这一模型中，心肌细胞电位的自发上升速率取决于外源性钙离子的浓度和对钙离子拮抗剂的敏感性，这提示TMZ 去极化钾的传导可产生影响。在无TMZ的培养基中，低氧可导致动作电位的平台期下降，去极化上升速率减慢和动作电位持续时间延长，常伴有收缩功能的衰竭和心律失常，培养基中一定浓度的TMZ (500uM)可明显降低低氧所致的这些损害作用，呈现出明显的保护作用：缩短动作电位时程，预防低氧所致的心律失常，收缩性不变。TMZ在低氧时亦可表现出钾通道阻滞作用和降低钙内流。TMZ的抗心律失常作用与它维持动作电位持续时程不变，延长不应期有关，此外与组滞内钠电流有关，类似于局麻药而发挥抗心律失常作用。
心肌肌球蛋白
利用苍鼠制成实验性心肌病模型（心肌病苍鼠CMH）,用健康金色仓鼠（FIB）作对照，研究长时（350天）使用TMZ 是否引起心室肌肌球蛋白重链（MMC）同分异构体组成的改变，结果表明：心功能不全期，CMH出现明显的表现型的改变：53%V1－24%V3,FIB的变化为79%V1－7%V3,变化有显著性差异，从疾病的急性期（30天）到充血性心衰期（220－350天）给予TMZ 治疗，V1降低到低水平，CMH为53%，FIB为62%，且在整个治疗期间维持不变，这一水平与220-350天未治疗的CMH相比基本相似。这种TMZ治疗过程中表现型的这种改变未必是疾病恶化的一个预报因子，它可能是心肌病时心肌的一种适应性和代偿性反应。
血流动力学
TMZ是作为抗心绞痛药物用于临床的，但与其它同类药物相比，其最大特点是不引起或仅有最小的血流动力学的改变。在离体工作的鼠心，TMZ不引起冠脉血流的改变，对缺血心肌发挥明显的保护作用。临床研究表明，TMZ与心得安治疗心绞痛时病人的活动量都增加，心电图ST段改变相似，但在TMZ治疗组，心率与血压的乘积无明显改变。研究表明用TMZ30mg tid和心得安40mg tid治疗心绞痛病人的心率心率与血压的乘积在静息和最大活动量时，TMZ治疗组未引起明显的改变而在心得安治疗组则明显下将，表明TMZ并不是通过降低氧耗起作用的。TMZ与硝苯地平治疗心绞痛的双盲研究表明，在相同的前负荷下，心率与血压的乘积在硝苯地平治疗组后负荷较对照组明显下降，TMZ治疗组则无明显的改变。TMZ与β-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂合用可明显提高心绞痛病人的活动耐受性。TMZ还可降低心肌梗塞的面积，减少心肌酶的漏出。离体培养的鼠心肌细胞在低氧的环境中，乳酸脱氢酶的漏出明显增加，但在培养液中加入TMZ后可明显减少该酶的漏出。TMZ可减轻冠心病人缺血性左室功能失调的发生率，减小心肌梗塞的面积。对一组患过心肌梗塞再接受CABG的病人进行同位素99m-Tc—Se灌注液闪研究，口服TMZ组的病人术后室壁运动得分指数较对照组明显提高。对离体灌注鼠心缺血再灌注损伤的研究表明：TMZ可明显降低再灌注后心室舒张末压的升高[1] 。
相关信息
曲美他嗪是一种刺激剂，今年1月刚被列入世界反兴奋剂机构(WADA)的《禁用清单》，属于赛内禁用的特定物质。所谓特定物质，是《禁用清单》里标明容易引起误服误用的物质，在药品中常见，或者不太作为兴奋剂被滥用。但大剂量使用也能起到提高运动表现作用，有被滥用的可能[2]。
9月初，国家食药监总局CFDA曾发布了曲美他嗪引起运动障碍等的用药风险提示。CFDA将曲美他嗪的适应症修订为，用于在成年人中作为附加疗法对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者进行对症治疗；此前列入说明书的”眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗“不复存在。在禁忌方面，增加了“帕金森病、帕金森综合征、震颤、不宁腿综合征以及其他相关的运动障碍者”禁用[3]。