泽布替尼
泽布替尼（Zanubrutinib），研发代号 BGB-3111，商品名为 百悦泽 (Brukinsa)，是由中国百济神州自主研发的第二代、新型强效、高选择性、不可逆布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。泽布替尼通过与 BTK 激酶结构域 481 位的半胱氨酸残基形成共价键，实现对 BCR 信号通路 的全天候、深度封锁。相较于第一代 BTK 抑制剂，泽布替尼显著优化了药代动力学特性，能在血浆和组织中维持极高的药物暴露量。2026 年的全球血液学指南已将其确立为 CLL/SLL 和 华氏巨球蛋白血症 的一线优选疗法，并因其在头对头研究（ALPINE 研究）中展现出的优效性而备受瞩目。
药理机制：深度持久的激酶封锁
泽布替尼在设计上针对第一代抑制剂的局限性进行了系统改良，其核心优势在于其精准的“靶向饱和”能力：
- 24 小时全天候占位： 泽布替尼具有极优的生物利用度，在 160mg 每日两次（BID）的剂量下，外周血和骨髓中的 BTK 靶点占位率可维持在 100%。这种深度占位对于抑制处于快速增殖期的侵袭性肿瘤至关重要。
- 极低脱靶活性： [Image comparison of Zanubrutinib vs Ibrutinib kinase selectivity profiles] 与伊布替尼相比，泽布替尼对 EGFR（与皮疹/腹泻相关）、ITK（与免疫功能受损相关）以及 JAK3 的抑制作用极小。这种“洁净”的激酶图谱直接转化为了更优的心脏安全性。
- 阻断多重信号交联： 在携带 MyD88 L265P 突变的肿瘤（如 WM）中，泽布替尼能有效切断 MyD88 异常激活引向 BTK 的信号流，恢复肿瘤细胞对凋亡的敏感性。
核心全球临床研究与优效性结论
| 临床研究 | 研究对象与核心结论 | 2026 临床价值 |
|---|---|---|
| ALPINE 研究 | R/R CLL/SLL 头对头伊布替尼：泽布替尼显著延长 PFS (HR=0.65)，且房颤风险更低。 | 首个且目前唯一证明优于伊布替尼的 BTKi。 |
| ASPEN 研究 | WM 患者头对头伊布替尼：泽布替尼展现了更高的 VGPR（非常好的部分缓解）率。 | WM 精准靶向治疗的首选药物。 |
| MAGNOLIA 研究 | 复发难治性边缘区淋巴瘤 (MZL)：获得极高的总缓解率 (ORR ~68%)。 | 填补了 MZL 二线靶向治疗的空白。 |
2026 治疗策略与管理共识
2026 年泽布替尼的应用已由单药控制转向以“深度清除”为目标的联合方案：
1. 一线首选地位： 凭借 ALPINE 研究的 PFS 优效性证据，泽布替尼已成为 NCCN 及 CSCO 指南中针对初治 CLL 患者（特别是伴 17p 缺失/TP53 突变的高危群体）的首选推荐。
2. “奥泽”联合方案： 泽布替尼联合 奥妥珠单抗 正在探索用于侵袭性 B 细胞肿瘤，旨在通过协同作用实现极早期的 uMRD 状态。
3. 耐药动态监测： 需密切监测 C481S 突变 的克隆演化。对于发生进展的患者，2026 规范建议序贯使用 吡托布鲁替尼 或 BTK 降解剂。
4. 心脏安全管理： 虽然房颤风险显著降低，但在治疗初期仍需对伴有高血压或心脏病史的患者进行基线 ECG 评估。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Brown JR, et al. (2023/2026 update). Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (ALPINE). New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项具有历史意义的研究首次通过头对头试验证明了二代 BTKi 在疗效和安全性上均优于一代，重新定义了全球 CLL 治疗的金标准。
[2] Treon SP, et al. (2020/2025 revised). Zanubrutinib vs Ibrutinib in Waldenström’s Macroglobulinemia (ASPEN). Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：详细展示了泽布替尼在 WM 这一特定分子驱动疾病中实现更深度缓解和更优心脏安全性的临床优势。