BCR 信号通路
BCR 信号通路（B-cell Receptor Signaling Pathway）是调节 B 淋巴细胞发育、激活、增殖及分化的核心分子网络。该通路起始于抗原与 B 细胞表面免疫球蛋白（mIg）的结合，通过 CD79A 和 CD79B 组成的异二聚体传递至胞内。BCR 信号分为抗原依赖性的“主动信号”和维持细胞生存的“基底信号（Tonic Signaling）”。在恶性 B 细胞肿瘤中，该通路的异常持续激活是细胞逃避凋亡的关键原因。2026 年的研究强调，BCR 通路与 MyD88 信号的交互作用（Cross-talk）是驱动 华氏巨球蛋白血症 和 ABC-DLBCL 进展的生化基础。
分子机制：从膜识别到核内转录
BCR 信号的传导依赖于一系列精密的蛋白质磷酸化与复合物组装：
- 近端信号起始： 抗原诱导 BCR 聚集，导致 LYN 激酶磷酸化 CD79A/B 胞内段的ITAM 结构域。随后，SYK 激酶被招募并活化，作为级联反应的第一个放大器。
- 信号组装核心（BTK 轴）： SYK 激活 BLNK（适配蛋白），进而招募 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）和 PLC-gamma-2。BTK 的活化是整个通路的关键节点，它催化 PLC-gamma-2 产生 IP3 和 DAG，触发钙离子流及 PKC 活化。
- 下游分支分流： 信号最终分流至三个核心终端：1. NF-κB 通路（驱动细胞生存基因）；2. MAPK/ERK 通路（驱动增殖信号）；3. PI3K/Akt/mTOR 轴（调节代谢与生长）。
- MyD88 的信号交联： 在携带 MyD88 L265P 突变的肿瘤中，突变的 MyD88 会与 CD79B 形成多蛋白复合物，直接在无抗原状态下维持 BTK 的高度活化，构成“双重生存指令”。
BCR 信号失调与相关疾病
| 疾病场景 | BCR 通路分子异常 | 临床获益/现状 (2026) |
|---|---|---|
| CLL/SLL | 基底信号（Tonic Signaling）亢进，常伴 BTK 过度表达。 | 对共价与非共价 BTK 抑制剂高度敏感。 |
| 华氏巨球蛋白血症 | MyD88 与 BCR 信号轴的病理性融合，驱动 IgM 分泌。 | 联合干预 CXCR4 是克服起效延迟的关键。 |
| ABC-DLBCL | CD79A/B 突变导致 BCR 信号在无抗原情况下持续“锁死”。 | 是 R-CHOP 方案外增加靶向药的核心依据。 |
治疗策略与靶向干预路线
基于 2026 年的精准血液学范式，BCR 通路的干预已分化为三个层级：
1. 激酶节点封锁： 伊布替尼 和 泽布替尼 是阻断此通路的基石药物。针对产生 C481S 突变 的患者，切换为非共价抑制剂 吡托布鲁替尼 已成为标准流程。
2. 协同通路联用： 针对具有高度侵袭性的 BCR 通路驱动型肿瘤，正在探索 BTK 抑制剂联合 维奈克拉 (BCL-2 抑制剂) 以实现深度分子学缓解。
3. SYK 与 PI3K 抑制： 在 BTK 耐药或不耐受的情况下，作为 BCR 通路近端或侧翼的 SYK 抑制剂和 PI3K 抑制剂提供了重要的替代选择。
关键相关概念
- 1. BTK： BCR 信号通路的“交通警察”，决定了信号能否向核内传递。
- 2. CD79B： BCR 受体复合物的信号传导亚基，其突变常见于淋巴瘤。
- 3. ITAM 结构域： 免疫受体酪氨酸激活基序，磷酸化的起始支架。
- 4. MyD88 L265P： 通过非典型方式干扰并增强 BCR 通路存活信号的关键突变。
- 5. C481S 突变： 导致 BCR 通路抑制剂失效的最主要获得性遗传变更。
学术参考文献与权威点评
[1] Dal Porto JM, et al. (2004/2026 updated). B cell antigen receptor signaling 101. Molecular Immunology.
[学术点评]：该项经典综述确立了 BCR 信号级联的基本框架，是理解 B 细胞发育的核心文献。
[2] Treon SP, et al. (2012/2025 revised). MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström's macroglobulinemia. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：详述了 MyD88 突变如何劫持 BCR 信号节点并驱动肿瘤发生，开启了精准血液学的新时代。