血管生成

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血管生成

血管生成 (Angiogenesis) 是指从已存在的微血管床中以“出芽”或“套叠”方式形成新血管的生理或病理过程。

在肿瘤学中，这一概念由“血管生成之父” Judah Folkman 于1971年提出。他确立了“肿瘤生长依赖于血管生成” (Tumor growth is angiogenesis-dependent) 的核心理论：如果没有新生血管提供氧气和营养，实体瘤的大小通常无法超过 1-2 mm³。[1]

1. 发生机制：血管生成开关

血管生成受到正向调节因子（促血管生成）和负向调节因子（抑血管生成）的精密调控。当促血管生成因子占主导地位时，即启动“血管生成开关” (Angiogenic Switch)。


  • 关键通路：VEGF/VEGFR
    • VEGF (血管内皮生长因子)：最核心的信号分子，由缺氧的肿瘤细胞分泌。
    • VEGFR (VEGF受体)：主要位于血管内皮细胞表面。VEGF 与其结合后，激活下游信号（如 PI3K/Akt, MAPK），导致内皮细胞增殖、迁移和管腔形成。[2]
  • 其他因子：FGF (成纤维细胞生长因子)、PDGF (血小板衍生生长因子)、Angiopoietins。

2. 生理性 vs 病理性

并非所有的血管生成都是有害的，需区分以下两种情况：

生理性与肿瘤性血管生成的对比
特征 生理性血管生成 肿瘤血管生成 (病理性)
触发场景 伤口愈合、月经周期、胚胎发育 肿瘤生长、慢性炎症、视网膜病变
结构形态 结构规则、层次分明、血流稳定 结构紊乱、扭曲畸形、盲端
血管通透性 正常 高通透性 (Leaky)：导致组织液压升高
周细胞覆盖 紧密覆盖，血管成熟 覆盖率低，血管不成熟/裸露

3. 在肿瘤免疫中的角色

近年来的研究发现，异常的肿瘤血管是免疫抑制微环境 (TME) 的重要推手。这是一个连接“抗血管治疗”与“肿瘤免疫治疗”的关键知识点。


  • 缺氧 (Hypoxia)：杂乱的血管导致供血效率低下，肿瘤内部缺氧，诱导免疫抑制细胞（如 Tregs, MDSCs）聚集。
  • 物理屏障：高间质液压阻碍了 T 细胞从血液渗透进肿瘤组织。
  • VEGF 的免疫抑制性：VEGF 本身就能直接抑制树突状细胞 (DC) 的成熟和 T 细胞的活化。

4. 抗血管生成治疗

基于上述机制，临床开发了多种阻断血管生成的药物。

  • 治疗策略：
    • “饿死”肿瘤：切断营养供应（早期理论）。
    • 血管正常化 (Vessel Normalization)：由 Rakesh Jain 教授提出。适度抗血管生成可修整杂乱的血管，改善缺氧，提高化疗药和免疫细胞的递送效率。[3]
  • 代表药物：
    • 大分子单抗：贝伐珠单抗 (Bevacizumab, 抗VEGF-A)、雷莫西尤单抗 (抗VEGFR-2)。
    • 小分子 TKI：索拉非尼、伦伐替尼、安罗替尼（多靶点阻断 VEGFR/FGFR/PDGFR）。
    • 双特异性抗体：依沃西单抗 (PD-1/VEGF)，旨在同时解除免疫抑制和抑制血管生成。

参考文献

  1. ↑ Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285(21):1182-1186.
  2. ↑ Ferrara N, et al. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6):669-676.
  3. ↑ Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.

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