顺铂耐药
顺铂耐药（Cisplatin Resistance）是指肿瘤细胞对顺铂（一种强效的含铂类DNA损伤药物）产生的原发性或获得性不敏感现象。作为肺癌、卵巢癌及头颈部肿瘤的基石疗法，顺铂耐药是导致治疗失败和肿瘤复发的关键障碍。其机制呈多因素特征，涉及药物摄入减少、外排增加、细胞内解毒增强、DNA修复能力提升以及凋亡通路受损。临床上，通过检测 **ERCC1** 或 **CTR1** 等标志物，可部分评估患者的耐药风险。
分子机制：多道防线的围堵
肿瘤细胞通过下述四个核心维度建立针对顺铂的耐药屏障：
- 药物转运异常： 铜转运蛋白 CTR1 的表达下调导致顺铂进入细胞减少；而外排泵蛋白（如 ATP7A/B）的过表达则加速了药物向细胞外的排出。
- 胞内解毒系统激活： 顺铂进入细胞后易被谷胱甘肽（GSH）和金属硫蛋白（MT）捕获。GSTP1 等酶的高表达会增强这种中和作用，使顺铂无法到达细胞核。
- DNA 修复能力增强： 顺铂诱导的 DNA 链内/链间交联主要通过核苷酸切除修复 (NER) 修复。其中 ERCC1/XPF 复合物的高表达是导致耐药的最常见原因，其能高效切除受损片段。
- 细胞凋亡信号缺失： p53 突变或失活使细胞丧失了对 DNA 损伤后的凋亡应答，肿瘤细胞在携带大量交联损伤的情况下仍能继续分裂。
临床评价与决策指南
| 临床场景 | 耐药特征指标 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 (铂敏感 vs 耐药) | 复发间隔 < 6 个月 | 被定义为“铂类耐药复发”，后续治疗建议换用非铂类药物（如脂质体阿霉素或紫杉醇单药）。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | ERCC1 蛋白高表达 | 辅助化疗获益有限。ERCC1 阳性者对顺铂的响应率显著低于阴性者，提示需结合免疫治疗。 |
| 生殖细胞肿瘤 | 低水平 DNA 修复 | 此类肿瘤通常对顺铂极度敏感，治愈率高，其耐药的发生往往涉及干细胞样特性的获得。 |
逆转与应对策略
- 联合免疫治疗 (IO + Chemo)：
利用 PD-1 抑制剂联合顺铂，通过免疫激活协同杀伤耐药克隆。 - 合成致死策略：
针对伴有 BRCA1/2 突变的患者，使用 PARP 抑制剂可利用其 DNA 修复缺陷，实现精准打击。 - 新一代铂类开发：
应用奥沙利铂（针对错配修复缺陷）或纳米级铂类载体（提高内吞量）以规避 CTR1 依赖的传统吸收途径。
关键关联概念
- ERCC1： 铂类耐药的头号标志物，NER 核心组分。
- CTR1： 决定顺铂入胞流量的闸门蛋白。
- 合成致死： 解决耐药的一种进化博弈策略。
学术参考文献与权威点评
[1] Galluzzi L, et al. (2012). Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene.
[学术点评]：该综述全面系统地分类了顺铂耐药的生化机制，是该领域的必读文献。
[2] Olaussen KA, et al. (2006). DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. NEJM.
[学术点评]：临床研究里程碑。首次在大样本中证实 ERCC1 表达与顺铂辅助化疗获益的负相关性。
[3] Rottenberg S, et al. (2021). Mechanisms of resistance to platinum-based chemotherapy: from conceptual models to clinical practice. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：最新综述。探讨了肿瘤异质性和微环境如何共同驱动顺铂的获得性耐药。