ERCC1
ERCC1（Excision Repair Cross-Complementation Group 1），编码核苷酸切除修复（NER）复合物的关键亚基。它不具备独立的酶活性，必须与 XPF（即 ERCC4）形成异源二聚体，构成具有 5' 核酸内切酶活性的功能复合物。该复合物负责切割受损 DNA 链 5' 端的磷酸二酯键，是修复由紫外线（UV）或铂类化疗药（如顺铂、卡铂）引起的 DNA 加合物（Bulky Adducts）和链间交联（ICLs）所必需的。在临床肿瘤学中，ERCC1 是著名的“双刃剑”标志物：其高表达通常预示着肿瘤具有较强的 DNA 修复能力，从而导致对铂类化疗产生耐药性，常被研究用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 和卵巢癌的化疗疗效预测。
分子机制：DNA 修复的手术刀
ERCC1 的功能完全依赖于其与 XPF (ERCC4) 的异源二聚化。这对“分子手术刀”在 DNA 损伤修复中执行关键的切割步骤：
- 结构基础： XPF 含有催化核酸内切酶活性的结构域，而 ERCC1 含有 DNA 结合结构域和相互作用基序。ERCC1 就像“刀柄”或“瞄准器”，调节 XPF（“刀刃”）的稳定性和定位。
- NER 通路 (5' 切割)： 当 DNA 发生扭曲（如顺铂造成的链内交联）时，NER 复合物被招募。XPG 负责损伤位点 3' 端的切割，而 ERCC1-XPF 负责损伤位点 5' 端 的切口，从而释放出一段含有损伤的短寡核苷酸链（约 24-32nt）。
- 链间交联修复 (ICL)： 铂类药物最致命的杀伤机制是形成 DNA 链间交联，阻碍复制叉前进。ERCC1-XPF 在 Fanconi Anemia (FA) 通路的调控下，被招募到停滞的复制叉处进行“解链”切割。因此，ERCC1 的水平直接决定了细胞移除铂类损伤的效率。
临床景观：铂类耐药的标志物
ERCC1 曾被视为肺癌个体化治疗最有希望的生物标志物，但其临床应用经历了大起大落，主要受限于检测技术（抗体特异性）的挑战。
| 应用领域 | 表达状态 | 临床意义与争议 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 高表达 | 预测耐药。IALT 生物学研究（NEJM 2006）表明，ERCC1 阴性患者能从含铂辅助化疗中显著获益（生存期延长），而阳性患者则不能获益。但这在后续研究中因检测抗体（8F1）特异性问题受到挑战。 |
| 卵巢癌 / 胃癌 | 高表达 | 与铂类化疗抵抗和较短的无进展生存期（PFS）相关。修复能力强意味着药物诱导的 DNA 损伤被快速清除。 |
| 抗体特异性争议 | 8F1 vs 异构体 | ERCC1 有 4 种异构体，只有 Isoform 202 具有功能。经典的 8F1 抗体不仅识别 202，还识别无功能的核内异构体，导致“假阳性”高表达，干扰了临床预测准确性。目前 NCCN 指南暂不推荐常规检测 ERCC1 来指导化疗。 |
治疗策略：克服修复介导的耐药
理论上，筛选 ERCC1 低表达患者进行铂类治疗，或在 ERCC1 高表达患者中抑制其功能，是提高疗效的关键。
- 化疗分层 (Chemotherapy Stratification)：
尽管常规检测受限，但临床试验仍在探索：
- ERCC1 低： 优选含铂双药方案（如顺铂+培美曲塞）。
- ERCC1 高： 考虑非铂类方案（如紫杉醇+吉西他滨）或免疫治疗。 - ERCC1-XPF 抑制剂：
开发小分子抑制剂直接破坏 ERCC1 与 XPF 的蛋白-蛋白相互作用（PPI），使其丧失切割 DNA 的能力。这类药物可作为化疗增敏剂，目前处于临床前研究阶段。 - 联合 RRM1 检测：
ERCC1 常与 RRM1 联合检测。RRM1 预测吉西他滨疗效，ERCC1 预测铂类疗效。双低患者通常对“吉西他滨+铂类”方案反应最佳。
关键关联概念
- 顺铂 (Cisplatin)： ERCC1 是其主要耐药决定因子，药物通过形成 DNA 交联起作用。
- NER (核苷酸切除修复)： ERCC1 参与的核心修复通路。
- XPF (ERCC4)： ERCC1 的义务搭档，提供内切酶活性。
- 8F1 抗体： 历史上用于检测 ERCC1 的主要试剂，因特异性问题引发争议。
学术参考文献与权威点评
[1] Olaussen KA, et al. (2006). DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：里程碑式研究（IALT Bio）。首次在大规模随机对照试验中证明，ERCC1 阴性 NSCLC 患者能从辅助化疗中显著获益，而阳性患者不能。
[2] Friboulet L, et al. (2013). The ERCC1 isoform 202 is the only one implicated in cisplatin resistance. Cancer Discovery.
[学术点评]：颠覆性发现。揭示了 ERCC1 预测价值不稳定的根本原因：常用的 8F1 抗体识别非功能性异构体。只有检测特定的功能性异构体（202）才能准确预测铂类耐药。
[3] Vilmar A, Sørensen JB. (2009). Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in platinum-based treatment of non-small cell lung cancer with special emphasis on carboplatin: a review. Lung Cancer.
[学术点评]：综述文献。系统总结了 ERCC1 在铂类化疗中的作用机制及作为预后/预测标志物的临床证据。
[4] McNeil EM, Melton DW. (2012). DNA repair endonuclease ERCC1-XPF as a novel therapeutic target to overcome chemoresistance in cancer therapy. Nucleic Acids Research.
[学术点评]：药物开发视角。探讨了靶向 ERCC1-XPF 复合物以逆转耐药性的策略和机制基础。
[5] Lord, C.J., et al. (2012). Targeting the DNA damage response in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：权威综述。将 ERCC1 置于更广泛的 DNA 损伤反应（DDR）背景下，讨论了利用合成致死等策略靶向 DNA 修复缺陷的肿瘤。