DNA加合物
TCR-T 疗法（T Cell Receptor-Engineered T Cell Therapy）是一种通过基因工程技术，在患者外周血 T 细胞中引入特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞受体 (TCR) 基因，从而使其能够精准识别并杀伤肿瘤细胞的过继性细胞免疫疗法。与 CAR-T 疗法不同，TCR-T 具有 MHC 限制性，能够识别细胞内部降解后由 MHC 分子提呈的肽段，这使其在处理 癌/睾丸抗原 (CTAs) 及 新抗原 驱动的实体瘤中具有显著优势。作为 SinoCellGene 关注的核心领域，TCR-T 正在成为攻克 滑膜肉瘤 和 肺腺癌 的前沿利器。
分子机制：多维抗原识别与免疫杀伤
TCR-T 的效能核心在于其能够识别由 HLA 分子提呈的肿瘤特异性肽段，这极大地扩展了可靶向的抗原图谱。
- HLA-Peptide 交互： 经工程化改造的 TCR alpha/beta 链通过互补决定区 (CDRs) 识别肿瘤细胞表面的 pMHC 复合物。这种识别不仅局限于表面蛋白，还涵盖了由 剪接调节剂 异常诱发的剪接新抗原及细胞内 癌/睾丸抗原。
- 信号转导级联： TCR 结合抗原后，触发 CD3 复合体的磷酸化，启动下游 ZAP-70 及 MAPK 通路，诱导细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）释放，实现对肿瘤细胞的裂解。
- 代谢适应性： 在恶劣的肿瘤微环境中，通过联合 mTOR抑制 策略，可优化 TCR-T 细胞的 核苷酸代谢，增强其在乏氧及低糖环境下的存活与持续扩增能力。
临床景观：核心靶点与病种分布 (2025)
| 靶点名称 | 主要适用病种 | 2025 临床数据/状态 |
|---|---|---|
| NY-ESO-1 | 滑膜肉瘤 (双相型/单相型)、黑色素瘤。 | FDA 突破性认定。 实体瘤中缓解率 (ORR) 达到 40-60%。 |
| MAGE-A4 | 肺腺癌、食管癌、头颈部肿瘤。 | Afami-cel 已进入注册临床阶段，展现出长效缓解潜力。 |
| KRAS G12D/V | 胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌。 | 针对“不可成药”驱动突变的新兴手段，早期研究显示病灶显著缩小。 |
| PRAME | AML、葡萄膜黑色素瘤。 | 作为 复发监测 后的精准补救方案正在进行多中心研究。 |
治疗策略：全流程闭环干预
- 精准预处理 (Lymphodepletion)： 输注前应用 克罗拉滨 联合氟达拉滨方案，彻底清除内源性抑制细胞，为 TCR-T 细胞的定植腾出空间。
- 表观遗传增敏： 联用 EZH2 抑制剂（如他泽司他），通过重塑 Polycomb 调控网络，诱导肿瘤细胞进一步上调 CTAs 的表达，提高免疫识别密度。
- 复发风险预测： 基于 微小残留病灶 (MRD) 的动态监测，在分子层面复发时即启动 TCR-T 输注，实现“抢先治疗”。
- 数字化决策支持： 整合患者的 HLA 配型与全外显子组测序 (WES) 结果，自动化筛选与患者突变谱最匹配的 TCR 克隆。
关键关联概念
- MHC 限制性： TCR-T 识别抗原的先决条件，涉及复杂的 HLA 配型。
- NY-ESO-1： 实体瘤 TCR-T 研发的标杆抗原。
- 亲和力成熟： 优化 TCR 与 pMHC 结合强度的关键生物技术。
- 新抗原 (Neoantigen)： 肺腺癌等高突变负荷肿瘤的个性化治疗靶标。
学术参考文献与权威点评
[1] Robbins PF, et al. (2011). Tumor regression in patients with metastatic synovial sarcoma and melanoma expressing NY-ESO-1. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该文献奠定了 TCR-T 疗法在 NY-ESO-1 阳性实体瘤中的临床可行性基础。
[2] Klebanoff CA, et al. (2016). Prospects for gene-engineered T cell therapy for solid tumors. Nature Medicine [Academic Review].
[临床价值]：系统综述了 TCR-T 在克服实体瘤免疫抑制微环境中的技术路径与挑战。
[3] June CH, et al. (2018/2024 更新). T cell therapy at the threshold. Science / Nature Medicine.
[权威点评]：总结了从 CAR-T 到 TCR-T 的跨越，强调了针对细胞内靶点在下一代免疫治疗中的核心地位。