ALK1
ALK1（激活素受体样激酶 1），由 ACVRL1 基因编码，是转化生长因子-β（TGF-β）受体家族中的 I 型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体。ALK1 主要在血管内皮细胞中特异性表达，通过结合配体 BMP9 或 BMP10，激活胞内 Smad1/5/8 信号轴，在维持血管结构稳态、抑制内皮细胞过度增殖及预防动静脉畸形（AVMs）中发挥核心作用。ALK1 的功能缺失性突变会导致遗传性出血性毛细血管扩张症 2 型（HHT2），并与部分肺动脉高压的发生密切相关。
分子机制：血管形态建成的平衡木
ALK1 在血管内皮中通过协同与拮抗机制精细调控血管管腔的直径和稳定性：
- 配体选择性： 与其他 ALK 家族成员不同，ALK1 对高循环水平的 BMP9 和 BMP10 具有极高的亲和力。当这些配体结合 ALK1 后，需要辅助受体内皮糖蛋白（Endoglin）的参与来增强信号强度。
- Smad1/5/8 级联： 激活的 ALK2 磷酸化胞质中的 Smad1/5/8，入核启动 ID1、ID3 等基因表达。这些基因产物负责维持内皮细胞处于一种静息、非增殖的状态，维持血管张力。
- 与 ALK5 的拮抗： 内皮细胞中同时存在 ALK5（Smad2/3 通路）。正常的血管生成依赖 ALK1（抑制迁移）与 ALK5（促进迁移）之间的精妙平衡。ALK1 缺失会导致 ALK5 信号相对过激，诱发病理性的血管新生。
- 动静脉分化： ALK1 是定义动脉特征的关键因子。当其功能受损，毛细血管床会逐渐退化，导致动脉与静脉直接相通，形成极易破裂出血的动静脉畸形（AVM）。
[Image showing the molecular pathway of ALK1 inhibiting endothelial proliferation and its role in arteriovenous differentiation]
临床景观：ACVRL1 变异导致的血管病图谱
| 疾病名称 | ALK1 缺陷特征 | 典型临床表现 |
|---|---|---|
| HHT 2 型 | ACVRL1 胚系突变。 | 反复鼻出血、皮肤粘膜毛细血管扩张、肝脏动静脉畸形（发生率高于 HHT1 型）。 |
| 遗传性 PAH | ALK1 与 BMPR2 协同失活。 | 严重的肺血管阻力升高，常伴发于 HHT 背景，患者生存预后通常较差。 |
| 脑/肺动静脉畸形 | 体细胞“二次打击”导致完全缺失。 | 突发性脑出血、咯血或低氧血症（肺内分流）。 |
治疗策略：针对信号缺陷的代偿与控制
- 抗 VEGF 疗法： 由于 ALK1 缺失会导致血管生成信号失控，使用 贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 可显著减少 HHT2 患者的鼻出血频率，并能改善由肝脏 AVM 引起的高排量心力衰竭。
- BMP9 信号增强探索： 2025 年的研究前沿聚焦于利用工程化 BMP9 变体或 ALK1 激动型抗体。通过人工激活残存的 ALK2 信号，试图恢复内皮细胞的静息表型。
- 介入与外科干预： 针对直径较大的肺或脑部 AVMs，介入栓塞术是预防致死性出血的首选方案。对于 HHT2 相关的肝血管畸形，目前主要采取药物管理，手术风险极高。
- PAH 联合用药： 对于伴有 ALK1 突变的肺高压患者，需谨慎联合应用内皮素受体拮抗剂与新型通路调节剂 索塔西普。
关键关联概念
- 遗传性出血性毛细血管扩张症： ALK1 突变所定义的主要疾病。
- 内皮糖蛋白 (ENG)： ALK1 发挥功能必需的“共舵手”。
- BMP信号通路： ALK1 所属的总体上游分子网络。
- 动静脉畸形 (AVMs)： ALK1 信号缺失后的宏观病理特征。
学术参考文献与权威点评
[1] Johnson DW, et al. (1996). Mutations in the STK11 (LKB1) and ACVRL1 genes in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Nature Genetics.
[权威点评]：该研究首次确定了 ACVRL1 是 HHT2 的致病基因，开启了 HHT 的分子亚型精准分诊。
[2] David L, et al. (2007). Identification of BMP9 and BMP10 as functional activators of the orphan receptor ALK1 in endothelial cells. Blood.
[权威点评]：揭示了 BMP9 是 ALK1 的主要高亲和力配体，解决了该受体长期以来的“孤儿受体”难题。
[3] Faughnan ME, et al. (2020/2025 更新). International Guidelines for the Diagnosis and Management of HHT. Annals of Internal Medicine.
[权威点评]：国际 HHT 管理指南。详细规定了针对 ALK1 突变携带者的脏器筛查及出血控制方案。