BMPR2
BMPR2（Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2），编码骨形态发生蛋白 II 型受体，是转化生长因子-β（TGF-β）受体家族的核心成员。作为一种跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体，BMPR2 是 BMP信号通路 的关键开关，负责通过激活 Smad1/5/8 信号轴来调节血管内皮细胞的存活与平滑肌细胞的增殖。BMPR2 的功能缺失性突变是导致遗传性肺动脉高压（HPAH）的首要原因，见于约 70%-80% 的家族性病例。2025 年最新的治疗共识强调，通过新型配体陷阱药物 索塔西普（Sotatercept）修复 BMPR2 介导的信号失衡，已成为改变 PAH 临床预后的里程碑式突破。
分子机制：信号失衡与血管重塑
BMPR2 在维持肺血管稳态中扮演着平衡者的角色，其功能的丧失会导致生长促进信号与抑制信号的病理性失衡：
- 配体结合与异源二聚化： BMP 配体（如 BMP9、BMP10）首先结合 BMPR2。随后，BMPR2 招募并磷酸化 I 型受体（如 ALK1 或 ALK3），形成活性受体复合物。
- Smad 通路的抑制： 正常的 BMPR2 信号通过磷酸化 Smad1/5/8 来维持血管内皮细胞的健康并抑制平滑肌细胞的过度增殖。当 BMPR2 突变时，Smad 信号减弱，导致血管中层增厚。
- TGF-β 通路的代偿性过激： BMP 信号的减弱解除对 TGF-β/Activin 通路的抑制。这种“促纤维化”信号的亢进通过激活 Smad2/3，直接导致肺小动脉的丛状病变和闭塞。
- 内皮-间质转化 (EndMT)： BMPR2 缺失会诱导肺血管内皮细胞向间质细胞表型转换，进一步加剧血管壁的纤维化和顺应性下降。
临床景观：突变外显率与临床表型
| 临床维度 | 特征描述 | 医学临床意义 |
|---|---|---|
| 遗传性 PAH (HPAH) | BMPR2 胚系突变 (点突变或大片段缺失)。 | 患者发病年龄更早（中位 30-40 岁），疾病进展更快且预后劣于特发性 PAH。 |
| 不完全外显率 | 仅 20%-30% 的突变携带者发病。 | 提示环境因素（如病毒感染、激素）或其他修饰基因（“二次打击”）在发病中具有重要作用。 |
| 多系统表型 | 少数患者伴有毛细血管扩张或咯血。 | 需与 HHT（遗传性出血性毛细血管扩张症）进行分子鉴别诊断。 |
治疗策略：从靶向扩血管到精准生物学干预
- 索塔西普 (Sotatercept)： 2024 年获批的新型 TGF-β 配体陷阱。通过吸附过量的激活素（Activins）和 GDFs，降低 TGF-β 通路的过度激活，从而间接恢复 BMPR2 的信号平衡。它是首个被证明能逆转血管重塑的药物。
- 传统血管舒张剂： 针对 BMPR2 缺失引发的病理生理改变。使用内皮素受体拮抗剂（如波生坦）、PDE5 抑制剂（如西地那非）和前列环素类药物缓解肺血管阻力。
- BMPR2 表达增强： 在研策略包括使用“化学伴侣”修复错误折叠的受体，或通过基因疗法回补正常的 BMPR2 拷贝。
- 遗传咨询： 针对有家族史的个体进行基因分型。对于 BMPR2 携带者，建议定期行超声心动图筛查，并避免使用已知的肺毒性药物。
关键关联概念
- 肺动脉高压 (PAH)： BMPR2 突变导致的主要临床疾病。
- BMP信号通路： BMPR2 所在的总体信号系统。
- 索塔西普： 2024-2025 年针对该通路的突破性生物制剂。
- Smad1/5/8： BMPR2 激活后的直接下游效应因子。
- ALK1： 另一种常与 BMPR2 协同工作的 I 型受体，突变可导致 HHT。
学术参考文献与权威点评
[1] Lane KB, et al. (2000). Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nature Genetics.
[权威点评]：该研究首次确定了 BMPR2 突变与肺动脉高压的因果关系，是血管医学领域的里程碑工作。
[2] Hoeper MM, et al. (2023/2024). Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (STELLAR). New England Journal of Medicine (NEJM).
[权威点评]：STELLAR 临床试验确立了通过调节 BMPR2 信号失衡来治疗 PAH 的显著疗效，改变了现有的治疗指南。
[3] Machado RD, et al. (2015). Genetics and Genomics of Pulmonary Arterial Hypertension. Journal of the American College of Cardiology.
[权威点评]：系统综述了 BMPR2 突变的分子景观及外显率修饰因子的最新发现。