ARAF
ARAF（A-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase），属于 RAF 激酶家族（ARAF, BRAF, CRAF/RAF1），是 RAS-MAPK 信号通路中的关键效应分子。与家族中的“明星” BRAF 相比，ARAF 的基础激酶活性最低，且激活门槛最高，这使其长期以来被视为该家族中的“替补”角色。然而，现代研究表明，ARAF 在维持 RAF 二聚体稳定性、调节代谢以及在非小细胞肺癌等特定肿瘤的致病中发挥着独特作用。ARAF 的突变（如 S214 位点）虽罕见但具有明确的致癌性，且 ARAF 的代偿性激活是黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药的重要机制之一。
分子机制：沉默的支架与二聚化
ARAF 位于 MAPK 通路的咽喉部位（RAS下游，MEK上游），但其生化特性与 BRAF 截然不同：
- 低激酶活性： 在 RAF 家族中，BRAF 的基础活性最高，CRAF 次之，ARAF 最低。这主要是因为 ARAF 的 N 端调节域（N-region）带负电荷较少，且其激活环（Activation Loop）的磷酸化极其困难，需要复杂的辅助因子。
- 二聚化依赖性： 与 BRAF V600E 可以单体形式激活不同，ARAF 必须形成二聚体才能发挥功能。它常与 BRAF 或 CRAF 形成异源二聚体。在这种复合物中，ARAF 更多充当变构激活剂（Scaffold），通过稳定伙伴激酶的构象来传递信号，而非直接作为催化酶。
- 代谢调节： 独特的是，ARAF 能结合丙酮酸激酶 M2 (PKM2)，这表明它可能在调节癌细胞的糖酵解（Warburg 效应）中具有非经典功能。
临床景观：肺癌中的罕见驱动者
虽然 ARAF 突变总体频率较低（<1% 泛癌种），但在特定背景下是不可忽视的致癌驱动因素。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肺腺癌 (LUAD) | S214C/F, N68Y | S214 位于 ARAF 的激活环磷酸化位点附近。S214C/F 等突变模拟了磷酸化状态，导致激酶的组成性激活。这是肺癌中公认的、虽罕见但可靶向的驱动突变（约占 1-2%）。 |
| Noonan 综合征 (Rasopathy) | 生殖系 S214, L613V | 罕见的 ARAF 生殖系突变会导致类似 Noonan 综合征的发育障碍，表现为身材矮小、面部异常和心脏缺陷。这扩展了 RAS/MAPK 通路相关遗传病的基因谱。 |
| 黑色素瘤 / 结直肠癌 | 扩增 / 过表达 | 在 BRAF V600E 突变的肿瘤接受 Vemurafenib 治疗后，ARAF 的异常表达可作为一种旁路耐药机制，通过重建 CRAF-ARAF 二聚体来恢复 MAPK 信号。 |
治疗策略：泛 RAF 与 MEK 抑制
针对 ARAF 驱动的肿瘤，治疗策略主要借鉴于针对 BRAF 非 V600E 突变的处理方案，强调下游阻断和二聚体抑制。
- Pan-RAF 抑制剂：
Sorafenib (索拉非尼)。
*机制：索拉非尼对 ARAF 和 CRAF 的抑制活性较强（相比于 Vemurafenib 这种 I 型抑制剂）。临床案例显示，携带 ARAF S214 突变的肺癌患者可能对索拉非尼产生应答。 - MEK 抑制剂：
Trametinib (曲美替尼)、Cobimetinib (考比替尼)。
*机制：由于 ARAF 必须通过磷酸化 MEK 来传递信号，直接阻断下游的 MEK 是最逻辑的治疗手段。MEK 抑制剂单药或联合治疗是 ARAF 突变肿瘤的主要探索方向。 - II 型 RAF 抑制剂 (二聚体阻断剂)：
Belvarafenib, Lifirafenib。
*前景：这些新型药物能够有效抑制 RAF 二聚体（包括 ARAF-CRAF 或 ARAF-BRAF），理论上对 ARAF 突变或 ARAF 介导的耐药更为有效。
关键关联概念
- BRAF： ARAF 的同家族成员，也是最常见的致癌驱动基因。
- S214C/F： ARAF 在肺癌中的特征性热点突变。
- 二聚化 (Dimerization)： ARAF 发挥功能的必要形式，也是 I 型 BRAF 抑制剂失效的原因之一。
- Rasopathies： ARAF 生殖系突变导致的一类发育综合征。
学术参考文献与权威点评
[1] Imielinski M, et al. (2012). Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell.
[学术点评]：基因组学里程碑。在大规模肺腺癌测序中首次系统鉴定了 ARAF 为显著突变的驱动基因，并突出了 S214 等激活位点的存在。
[2] Wu X, et al. (2021). Prevalence and clinical significance of ARAF mutations in lung adenocarcinoma. Molecular Cancer.
[学术点评]：临床大样本分析。详细描述了 ARAF 突变在肺腺癌中的分布频率（~1.5%），及其与吸烟状态的弱相关性，并提供了潜在的靶向治疗证据。
[3] Razidlo GL, et al. (2009). The elusive role of A-Raf in regulating cellular signaling and metabolism. Cellular and Molecular Life Sciences.
[学术点评]：综述文献。深入探讨了 ARAF 独特的低激酶活性特征及其非经典功能（如与 PKM2 结合调节代谢），解释了其为何在家族中显得“与众不同”。
[4] Kobayashi Y, et al. (2011). Rare RAF mutations in lung adenocarcinoma. The Lancet Oncology.
[学术点评]：虽然重点在 BRAF，但也讨论了非 V600E RAF 突变（包括 ARAF）的临床特征和对 MEK 抑制剂的潜在敏感性。
[5] Smith, M., et al. (2021). Activating mutations in ARAF cause a Noonan syndrome-like Rasopathy. Human Mutation.
[学术点评]：遗传病发现。鉴定了 ARAF 生殖系突变是 Noonan 样综合征的原因，完善了 RAS 通路病的致病基因谱。