Azacitidine
阿扎胞苷（Azacitidine，商品名：维达莎 / Vidaza）是一种胞嘧啶核苷类似物，属于典型的去甲基化药物（HMA）。它通过嵌入 DNA 抑制甲基转移酶（DNMT）活性，同时约有 80%-90% 的药物会嵌入 RNA，从而干扰蛋白质合成并诱导细胞分化。临床上，阿扎胞苷是首个被证实能延长高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者生存期的药物。在 2025 年的血液肿瘤诊疗中，阿扎胞苷联合 维奈克拉 已成为不适宜强疗的老年急性髓系白血病（AML）患者的一线标准方案。
分子机制：多层面的表观遗传重塑
阿扎胞苷与地西他滨（Decitabine）虽同属去甲基化药物，但其分子效应具有独特的广度：
- DNA 低甲基化： 约 10%-20% 的药物经过脱氧还原后嵌入 DNA。它能共价结合并抑制 DNMT，导致全基因组甲基化水平下降，重启沉默的抑癌基因通路。
- RNA 干扰与蛋白质合成： 不同于仅作用于 DNA 的地西他滨，阿扎胞苷绝大部分（约 80%）以核糖核苷酸形式嵌入 RNA。这会导致多聚核糖体解聚，干扰 tRNA 和 rRNA 的甲基化，从而引起蛋白质翻译障碍。
- 免疫微环境调节： 阿扎胞苷能上调内源性逆转录病毒序列（ERVs）的表达，诱导双链 RNA（dsRNA）积累，触发“病毒模拟”反应，从而增强机体对肿瘤的免疫识别。
- 诱导分化与凋亡： 通过表观遗传调控，阿扎胞苷能强制恶性髓系细胞脱离未成熟状态，恢复向正常粒系或单核系的分化能力。
临床景观：MDS 与 AML 的精准应用
| 临床场景 | 推荐方案 | 临床意义与指标 |
|---|---|---|
| 高危 MDS | 75 mg/m²，连续 7 天，28天一周期。 | 首个被 AZA-001 研究证实能显著延长总生存期（OS）的药物。 |
| 老年/不耐受 AML | 阿扎胞苷 + 维奈克拉。 | 2025 年标准一线。针对 IDH1/2 或 TET2 突变者效果尤佳。 |
| CMML | 单药维持治疗。 | 控制单核细胞增殖，改善贫血及血小板减少，延缓转白风险。 |
| AML 维持治疗 | 口服型阿扎胞苷 (Onureg)。 | 用于强化治疗后达到 CR 的患者，延长无复发生存。 |
治疗策略：全周期监测与协同增效
- 剂量调整原则： 给药方案通常为“7-0-0”或“5-2-2”。2025 年共识建议根据基线血细胞计数调整起始剂量，并根据骨髓恢复情况延长间歇期。
- 协同增效靶点： 联合 维奈克拉（Venetoclax）可显著增强对白血病干细胞的清除力，这是因为阿扎胞苷能通过代谢途径下调 MCL-1 蛋白水平，打破凋亡耐受。
- 副作用对冲： 注射部位反应是 SC 给药最常见副反应。中性粒细胞减少期需严密监测感染指标。
- 分子响应监测： 治疗后定期检测 5-hmC 水平及 VAF 值，可作为评估克隆清除深度的早期敏感指标。
关键关联概念
- DNMT： 阿扎胞苷主要攻击的表观遗传“写入器”酶家族。
- 地西他滨： 结构相似但仅作用于 DNA 的另一类去甲基化药物。
- 维奈克拉： 阿扎胞苷目前最强力的临床协同搭档。
- 5-hmC： 反映 TET 酶活性及 HMA 疗效的羟甲基化指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Silverman LR, et al. (2002). Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. Journal of Clinical Oncology.
【学术点评】： 奠基之作。该研究首次通过随机对照试验证明了阿扎胞苷在改善 MDS 患者生活质量及延迟白血病转化方面的优势，直接促成了 2004 年 FDA 对该药的获批。
[2] Fenaux P, et al. (2009). Efficacy of azacitidine compared with conventional care regimens in elderly patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (AZA-001): a randomised, open-label, phase III study. The Lancet Oncology.
【学术点评】： 改变指南的研究。AZA-001 研究通过延长总生存期（OS）的硬终点数据，确立了阿扎胞苷在高危 MDS 患者治疗中的金标准地位。
[3] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 开启了 AML 治疗的新纪元。该研究（VIALE-A）证明了“HMA + BCL-2 抑制剂”方案在不适宜化疗患者中的压倒性优势，目前已成为 2025 年临床实践的全球共识。