DNMT
DNMT（DNA 甲基转移酶）是一类催化 DNA 甲基化的核心酶家族。它们通过将供体 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）上的甲基转移到胞嘧啶的第 5 位碳原子上，形成 5-甲基胞嘧啶（5-mC）。这一过程主要发生在 CpG 岛区域，是表观遗传基因沉默的主要机制。DNMT 家族包含维持性甲基转移酶（DNMT1）和从头甲基转移酶（DNMT3A/3B）。在恶性肿瘤中，DNMT 介导的抑癌基因启动子超甲基化是导致细胞失控增殖的关键。2025 年的临床共识强调，针对 DNMT 的靶向药物（如 地西他滨）已成为重塑肿瘤表观遗传景观的基础疗法。
分子机制：基因沉默的“写入”与“拷贝”
DNMT 家族通过分工合作，确保了表观遗传信息在细胞世代间的稳定传递：
- 维持性甲基化（DNMT1）： 主要作用于 DNA 复制期（S 期）。它识别半甲基化的 DNA 双链，并在新合成的链上补充甲基。这种机制保证了细胞分裂后，子代细胞能够继承与亲代完全一致的甲基化图谱。
- 从头甲基化（DNMT3A/3B）： 在胚胎发育及细胞分化过程中，负责在原本没有甲基化修饰的 DNA 位点上建立全新的甲基化标记。DNMT3A 突变是导致 AML 和 CHIP 的核心驱动力。
- CpG 岛超甲基化： 在癌症状态下，DNMT 异常聚集在抑癌基因（如 p16, MLH1）的启动子区域。高密度的甲基化标记会招募甲基结合蛋白（MBD），导致染色质结构紧缩，从而永久性关闭这些基因的表达。
- 酶活拮抗： TET2 酶通过氧化 5-mC 启动去甲基化过程。DNMT 与 TET 家族的动态博弈共同决定了基因组的表达潜力。
[Image illustrating the roles of DNMT1 in maintenance vs DNMT3A/B in de novo methylation]
临床景观：DNMT 变异引发的表观遗传病
| 成员/状态 | 病理特征描述 | 医学临床意义 |
|---|---|---|
| DNMT3A 突变 | R882 位点热点突变，导致蛋白功能部分缺失。 | AML 最常见的早期突变之一。提示高复发风险，需强化诱导治疗。 |
| DNMT1 过表达 | 多见于结直肠癌、乳腺癌等实体瘤。 | 驱动抑癌基因广泛失活，促进 EMT 和远程转移。 |
| ICF 综合征 | DNMT3B 基因先天性纯合缺陷。 | 罕见免疫缺陷病。表现为着丝粒周围异染色质不稳、面部畸形。 |
治疗策略：自杀式拦截与基因重启
- 去甲基化药（HMA）干预： 地西他滨 和阿扎胞苷是 DNMT1 的自杀式抑制剂。它们嵌入 DNA 后捕获 DNMT 酶，强制其从基因组脱落，从而重启被沉默的抑癌基因通路。
- 协同增敏方案： 2025 年的研究前沿是将 DNMT 抑制剂联合 维奈克拉 或 HDAC 抑制剂。HMA 的预处理能改变染色质开放度，显著增强后续化疗或靶向药的细胞杀伤力。
- 监测甲基化负荷： 利用 ctDNA 检测抑癌基因启动子的甲基化水平，已成为评估血液肿瘤微小残留病（MRD）和实体瘤早期筛查的灵敏指标。
- 二代非核苷抑制剂： 正在研发不嵌入 DNA 的非核苷类 DNMT 抑制剂，旨在降低传统 HMA 带来的骨髓抑制副作用。
关键关联概念
- 地西他滨： 针对 DNMT 的最经典临床药物。
- TET2： 催化 DNA 去甲基化、与 DNMT 功能对冲的酶。
- CpG 岛： DNMT 密集工作的基因调控区域。
- SAM (S-腺苷甲硫氨酸)： 甲基化的生化供体分子。
- AML： DNMT3A 突变高发的血液癌症亚型。
学术参考文献与权威点评
[1] Bestor TH. (2000). The DNA methyltransferases of mammals. Human Molecular Genetics.
[学术回顾]：该项经典研究定义了哺乳动物 DNMT 家族的结构与分类，确立了 DNMT1 作为维持性转移酶的核心地位。
[2] Ley TJ, et al. (2010). DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[权威点评]：揭示了从头甲基化酶突变是 AML 的核心驱动事件，开启了髓系肿瘤的表观遗传分子分型时代。
[3] Jones PA, et al. (2025 更新). Therapeutic targeting of the epigenome in cancer. Nature Reviews Genetics.
[学术回顾]：最新的综合综述，详细讨论了新一代 DNMT 抑制剂在精准免疫联合治疗中的潜力和机制。