CHIP
CHIP（不确定潜能的克隆性造血）是指在外周血或骨髓中检测到携带血液肿瘤相关体细胞突变（如 TET2、DNMT3A、ASXL1）的克隆，但患者尚未达到血液恶性肿瘤（如 MDS 或 AML）的诊断标准，且外周血细胞计数基本正常。其定义标准为突变等位基因频率（VAF）≥ 2%。CHIP 是衰老的普遍标志，在 70 岁以上的人群中发生率超过 10%。2025 年的医学共识明确指出，CHIP 不仅显著增加血液癌症风险，还是心血管疾病（心肌梗死、心力衰竭）的独立强效预测因子。
分子机制：克隆竞争与全身性炎症爆发
CHIP 的发生并非偶然，而是造血干细胞在压力与衰老背景下的选择性优势体现，其影响通过免疫系统波及全器官：
- 干细胞克隆优势： 突变如 DNMT3A 或 TET2 改变了细胞的表观遗传景观，赋予受累干细胞在炎症或化疗压力下的“生存特权”。这些克隆逐渐取代正常造血，成为外周血细胞的主要来源。
- 致炎性单核/巨噬细胞： 携带突变的干细胞分化出的髓系细胞（尤其是巨噬细胞）表现出过度的促炎倾向。在 TET2 缺失的巨噬细胞中，NLRP3 炎性体 高度活化，导致 IL-1β 和 IL-6 的爆发性释放。
- 动脉粥样硬化加速器： 这些促炎细胞大量浸润血管内皮，加速斑块形成和不稳定性。研究证实，CHIP 患者即使血脂水平正常，其中风和心梗的风险仍显著高于常人。
- 器官纤维化关联： 2025 年的研究显示，CHIP 衍生的炎症微环境还参与驱动了心脏、肺部和肾脏的慢性纤维化进程。
临床景观：核心驱动基因及其多系统影响
| 驱动基因 | CHIP 发生率占比 | 临床表型特征 |
|---|---|---|
| DNMT3A | ~50% (最高频) | 最常见的起始事件。与白血病转化风险及心力衰竭预后不良密切相关。 |
| TET2 | 15% - 25% | 心血管风险的核心驱动。 导致显著的全身性 IL-1β 水平升高。 |
| ASXL1 | 5% - 10% | 预示着极高的白血病转化风险。在吸烟者中发生频率更高。 |
| JAK2 / PPM1D | 较少见 | JAK2 V617F 突变显著增加血栓事件；PPM1D 突变常出现在既往化疗后。 |
管理策略：从血液监测到心血管保护
- 风险筛查与分层： 2025 年共识建议，对 65 岁以上伴有原因不明贫血或多发心血管风险因素的患者，可考虑进行针对血液肿瘤基因的小板 NGS 筛查。
- 靶向抗炎干预： 针对 TET2 突变的 CHIP 患者，应用 IL-1 beta 拮抗剂（如卡那单抗）或 NLRP3 抑制剂可有效中和因克隆造血引发的血管炎症。
- 生活方式强化： CHIP 患者需更严格地控制传统心血管危险因素（如血压、血糖、LDL-C）。
- 动态分子监测： 建议每 6-12 个月复查一次 VAF 值。VAF 显著升高或出现新发基因突变（如 TP53）预示着向 MDS/AML 转化的临界点。
关键关联概念
- TET2： CHIP 中最关键的心血管病理性驱动基因。
- MDS： CHIP 有可能演进到的骨髓肿瘤阶段。
- DNMT： CHIP 突变谱中最常见的表观遗传“写入”因子。
- ARCH： 年龄相关的克隆造血，广义上涵盖了 CHIP。
- NLRP3 炎性体： CHIP 导致全身低度慢性炎症的生化中枢。
学术参考文献与权威点评
[1] Genovese G, et al. (2014). Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk. New England Journal of Medicine (NEJM).
该研究首次在大规模人群中定义了 CHIP 及其与高龄、白血病风险的强相关性。
[2] Jaiswal S, et al. (2017). Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. NEJM.
此项研究里程碑式地揭示了 CHIP 作为一种全新的心血管风险预测因子，其重要性不亚于高胆固醇血症。
[3] Ebert BL, et al. (2025 更新). Precision Medicine in CHIP: From Observation to Intervention. Nature Reviews Clinical Oncology.
最新的临床展望，详细论证了针对 CHIP 携带者的精准预防方案及特异性抗炎治疗的二期临床成果。