CpG岛
CpG 岛（CpG Island, CGI）是指基因组中富含 CpG 二核苷酸（Cytosine-phosphate-Guanine）的特定 DNA 区域。尽管脊椎动物基因组的大部分区域都表现出 CpG 的极度匮乏（CG 抑制现象），但在约 70% 的基因启动子附近，CpG 依然保持着高密度聚集，形成像海洋中“岛屿”一样的结构。CpG 岛通常长约 300-3000 bp，其甲基化状态是基因表达的关键开关：在正常细胞中，大多数 CpG 岛处于非甲基化状态，允许基因转录；而在癌细胞中，启动子区的 CpG 岛常发生异常高甲基化，导致抑癌基因沉默。
进化谜题：为什么是“岛”？
CG 抑制 (CG Suppression) 现象
在哺乳动物基因组中，CpG 位点的出现频率仅为随机预期的 20%-25%。这并非偶然，而是进化的结果：
1. 自发脱氨： 基因组中大部分 CpG 上的胞嘧啶被甲基化为 5-mC。5-mC 极易发生自发脱氨反应，变成胸腺嘧啶 (T)。
2. 修复失败： 这种 C→T 的突变如果未被修复，随着进化积累，导致基因组中绝大多数 CpG 逐渐消失，变成了 TpG。
CpG 岛的幸存
CpG 岛之所以存在，是因为这些区域（通常是重要基因的启动子）在生殖细胞系中被特异性地保护，免受甲基化。
逻辑： 没有甲基化 (5-mC) → 不会脱氨变成 T → CpG 序列得以在百万年的进化中保留下来。
因此，CpG 岛本质上是基因组中古老的、未被甲基化的遗迹。
5-mC脱氨导致C转化为T的化学机制
功能开关：甲基化状态决定命运
| 状态 | 生物学场景 | 后果 |
|---|---|---|
| 非甲基化 (Unmethylated) | 常态。 绝大多数管家基因和组织特异性基因的启动子 CpG 岛。 | 染色质处于开放状态（常染色质），转录因子易于结合，基因表达活跃。 |
| 正常甲基化 (Methylated) | 特定生理功能。 如 X染色体失活、基因组印记、生殖细胞发育。 | 基因被生理性关闭，以维持剂量平衡或亲源特异性表达。 |
| 异常高甲基化 (Hypermethylated) | 病理状态。 癌症中的抑癌基因、衰老过程。 | 抑癌基因被错误沉默，导致肿瘤发生。 |
🧬 癌症中的 CIMP 表型
CpG 岛甲基化表型 (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) 是一种独特的癌症亚型，最早在结直肠癌中发现。
此类肿瘤的特征是：全基因组范围内大量 CpG 岛发生同步的、异常的高甲基化。
临床意义： CIMP 阳性的结直肠癌患者通常预后较差，且常伴有 BRAF 突变和 MLH1 甲基化（导致微卫星不稳定 MSI-H）。
学术参考文献
[1] Gardiner-Garden M, Frommer M. (1987). CpG islands in vertebrate genomes. Journal of Molecular Biology. 1987;196(2):261-282.
[定义之作]：这篇论文首次给出了 CpG 岛的数学定义（长度 >200bp, GC >50%, Obs/Exp >0.6），至今仍被广泛引用。
[2] Bird AP. (1986). CpG-rich islands and the function of DNA methylation. Nature. 1986;321(6067):209-213.
[发现者]：Adrian Bird 阐述了 CpG 岛与非甲基化状态的关联，奠定了表观遗传学基础。
[3] Toyota M, et al. (1999). CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. PNAS. 1999;96(15):8681-8686.
[临床关联]：首次提出了 CIMP 概念，将表观遗传学特征用于肿瘤分子分型。